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摘要：細胞是人體的基本組成單位，一個成年人體內(nèi)約有40萬億至60萬億個細胞。干細胞作為具有無限自我更新能力的細胞，能夠產(chǎn)生至少一種高度分化的子代細胞。按發(fā)育階段來分，干細胞可分為胚胎干細胞和成體干細胞。根據(jù)分化潛能，干細胞可分為全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。鑒于其出色的分化潛能和更新能力，干細胞可用于治療多種疾病。

成年人的心臟基本不具備損傷修復能力。相比可以修復心臟損傷的兩棲動物和魚類，哺乳動物在修復受損心臟方面有其局限性。許多心臟病會導致心肌細胞和血管細胞死亡，并留下彈性較差的疤痕組織，使心臟功能惡化，進一步導致心臟病患者心力衰竭。

2022年5月12日，來自德國慕尼黑工業(yè)大學、瑞典卡羅林斯卡研究所和阿斯利康的科學家在Nature Cell Biology發(fā)文，這項研究中，科學家利用干細胞創(chuàng)造了一種使用人類心室祖細胞（Human ventricular progenitors, HVPs）在豬體內(nèi)再生心臟細胞的新技術。該研究證實HVPs在發(fā)育過程中對器官的形成至關重要，可以在需要時變成心臟細胞，從而達到修復瘢痕和受損心臟的積極效果（圖1）[1]。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

豬心臟在生理上與人類心臟極為相似，因此科學家重點研究HVPs修復豬受損心臟的有效性，從而為后期研究進一步修復人類心臟提供更多線索。主要研究成果如下：

1. 為了在單細胞水平上對HVPs介導的心臟修復進行分子解剖，科學家在體外利用成人心臟組織模型來模擬心力衰竭的關鍵步驟。圖2顯示HVPs通過CXCL12/CXCR4信號被吸引到心臟損傷部位，在損傷部位進行動態(tài)修復。研究結(jié)果表明，HVPs通過協(xié)調(diào)心臟發(fā)育的順序程序能有效促進心臟細胞再生；

圖2 HVP被吸引到心臟損傷部位進行損傷修復的動態(tài)過程（圖源：[1]）

2. 為了進一步研究HVP在體內(nèi)遷移和重新修復受損心肌的能力，研究人員在普遍表達LEA29Y的豬中進行了HVPs移植（LEA29Y是一種人類CTLA4-Ig衍生物，可減弱全身T細胞反應），經(jīng)CD68免疫檢測評估，發(fā)現(xiàn)移植后并未出現(xiàn)急性移植排斥反應。此外，以往使用干細胞培養(yǎng)心臟細胞的過程中，患者可能會出現(xiàn)的心律不齊和致命性心律失常等常見副作用，在此項研究中并未出現(xiàn)。

慕尼黑工業(yè)大學的Karl Laugwitz教授介紹：“在實驗室研究中，我們能夠動態(tài)展示HVPs如何追蹤心臟受損區(qū)域，遷移到損傷部位并熟練地為心臟細胞工作，防止形成疤痕組織?！?/p>

阿斯利康研究員Regina Fritsche-Danielson博士說：“該技術成功證實心臟新組織的形成。更為重要的是，它改善了心臟功能并減少了疤痕組織，是我們一直在尋找的重建心臟的理想細胞。”

科學家們希望在未來兩年內(nèi)對人體進行臨床研究，轉(zhuǎn)化目前的研究成果，為人類心臟病患者開發(fā)一種新的治療方法。若是此項可以修復受損心臟組織的新技術能順利投入臨床使用，那么心臟病患者可能會有更好的預期壽命。

干細胞治療在修復
肺部、卵巢和大腦等器官中的應用

在干細胞研究中，間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是當前最為熱門的干細胞之一。MSCs具有多向分化的潛能，且免疫原性低、來源廣泛，能定向遷移至受損組織部位，重建受損組織與器官，在器官修復領域發(fā)揮重要作用。

近年來，科技部每年投入大量資金推動干細胞研究與轉(zhuǎn)化。2022年4月29日，國家科技部發(fā)布了2022年度國家重點研究計劃《干細胞研究與器官修復》重點專項申報項目指南，涵蓋了干細胞治療新冠肺炎等相關領域（圖3）。

圖3 通知頁面（圖源：科技部官網(wǎng)）

隨著再生科學技術領域的突破以及與生物技術領域不斷的交叉融合，使得目前尚無有效治療手段的器官損傷或有治愈的可能。下面，讓我們結(jié)合前沿研究和具體案例，了解干細胞修復器官的諸多應用：

01

干細胞修復肺部損傷

武漢新冠肺炎爆發(fā)期間，部分重癥患者會患上肺纖維化后遺癥，極大影響患者的生活質(zhì)量。自疫情爆發(fā)以來，干細胞多次被提及并多次應用于臨床實驗，其療效及安全性也得到了認可。在武漢，超過200例患者曾接受干細胞治療。從體外回輸?shù)拈g充質(zhì)干細胞，可以通過其多向分化的機制，再生出新的肺泡組織，修復受損的肺組織，平衡肺部微環(huán)境，在8至10天內(nèi)實現(xiàn)治愈肺纖維化的目標。

2020年2月15日，科技部生物中心主任張新民在國務院聯(lián)防聯(lián)控機制發(fā)布會上表示，“從目前看，干細胞治療能夠抑制免疫系統(tǒng)過度激活，通過改善微環(huán)境促進內(nèi)源性修復，可抑制肺部急性炎癥進展，緩解呼吸窘迫癥狀，療效顯著（圖4）。”

圖4 科技部生物中心主任張新民發(fā)布會發(fā)言

02

干細胞修復卵巢早衰

卵巢早衰不僅導致不孕，還會增加心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和性功能障礙的發(fā)病風險。目前，大多數(shù)治療方法收效甚微，干細胞移植成為治療卵巢早衰的研究熱點之一。

2021年，發(fā)表在Reproductive Sciences和Stem Cell Research & Therapy上的兩篇綜述均認為，間充質(zhì)干細胞移植是治療卵巢早衰中最有效的方法，可顯著改善卵巢功能、增加卵泡數(shù)量、提高性激素水平、減少顆粒細胞凋亡，可用于治療卵巢早衰和不孕癥（圖5）[2][3]。

圖5 研究成果（圖源：[2]&[3]）

卵巢早衰是當今醫(yī)學的一大難題，目前我國已啟動5項干細胞臨床研究項目，可深入評價干細胞治療恢復卵巢功能的安全性和有效性。干細胞治療卵巢早衰或可成為患者的新選擇，為卵巢早衰引起的絕經(jīng)、不孕不育等疾病帶來治愈希望，幫助女性留住年輕芳華。

03

干細胞修復胰島β細胞

胰島β細胞功能異常導致的胰島素分泌不足，是I型和II型糖尿病的共同特征之一，許多患者也因此需要終生使用胰島素進行治療。

2020年3月19日，中科院研究組在Cell發(fā)文“ Long-term expansion of pancreatic islet organoids from resident Procr+progenitors ”，首次堅定了小鼠胰島中成體干細胞的“身份”，回答了長期以來胰島中是否存在干細胞的疑問。

圖6 研究成果（圖源：[4]）

該研究成功鑒定了小鼠胰島中的干細胞類群，將Procr+胰島β干細胞和血管內(nèi)皮細胞共同培養(yǎng)，可以再生出具有功能的胰島類器官。該新器官包含了胰島的所有細胞類型，在功能、形態(tài)、超微結(jié)構(gòu)以及轉(zhuǎn)錄組方面，都與真正的小鼠胰島非常相似，能夠迅速地響應糖刺激并分泌胰島素，為治愈糖尿病提供了一種可能。

04

干細胞修復大腦

科學家曾經(jīng)認為哺乳動物在進入成年期后，大腦內(nèi)所有神經(jīng)元都已經(jīng)形成，不會新增。直到上世紀60年代才發(fā)現(xiàn)，成年人的大腦的某些部位，依然可能產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

2016年6月2日，美國斯坦福大學醫(yī)學院的Gary Steinberg在Stroke發(fā)文證實，干細胞移植技術可顯著改善患者中風癥狀，讓患者重新獲得行走、運動、講話等生活技能。

圖7 研究成果（圖源：[5]）

SB623細胞屬于MSCs，采集自兩名健康捐贈者的骨髓，并通過實驗室培養(yǎng)加以修飾增強大腦功能。研究團隊選取SB623干細胞作為治療細胞，將其注入患者因中風而損傷的大腦區(qū)域后發(fā)現(xiàn)干細胞移植技術可以讓患者重新獲得基本生活技能。盡管目前的臨床結(jié)果僅僅在小部分患者身上得到了積極的驗證，但是結(jié)果卻是振奮人心的。該技術逆轉(zhuǎn)了中風癥狀，有望改變中風患者已被宣判的人生，并可應用于創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)性衰退疾病等多種腦疾病的治療中。

05

干細胞修復骨關節(jié)

骨關節(jié)炎是目前骨科領域患病率最高、患者人群最廣的一種疾病。作為一種曾經(jīng)“專屬于”老年群體的疾病，近年來骨關節(jié)炎卻因馬拉松等運動成為當代人的常見病。

近年，科研人員成功地分離了人和動物的MSCs，并發(fā)現(xiàn)其在體外仍能保持干細胞特性，使其成為了研究的熱點。由于MSCs高增殖及多向分化能力，已經(jīng)被用作潛在的軟骨修復再生治療細胞。

MSCs可以局部再生半月板、軟骨內(nèi)的軟骨細胞，從而治療骨關節(jié)炎，或者靜脈輸注間充質(zhì)干細胞，刺激患者自身軟骨細胞的再生，緩解骨關節(jié)炎，恢復骨關節(jié)功能。得益于MSCs與各種支架材料有良好的生物相容性，間充質(zhì)干細胞在軟骨修復應用中具有很好的應用前景[5]。

5月8日，中國科學院院士、清華 大學教授中國細胞生物學學會理事長陳曄光在《人民日報》撰文，全面地介紹了干細胞的神奇之處和臨床應用前景。陳院士表示，未來干細胞最重要的應用或是再生醫(yī)學，干細胞技術有望用于修復衰老器官，使人延年益壽并享受高質(zhì)量生活。生命和健康是科學問題，更是每個人都要面對的人生命題。隨著研究成果不斷出現(xiàn)，干細胞將繼續(xù)為疑難復雜疾病提供新的治療策略，為人類健康做出新的貢獻。

題圖來源：Stem Cell Malaysia，僅用于學術交流。

撰文|露娜

排版|露娜

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參考資料：

[1]Poch CM, Foo KS, De Angelis MT, et al. Migratory and anti-fibrotic programmes define the regenerative potential of human cardiac progenitors. Nat Cell Biol. 2022 May;24(5):659-671. doi: 10.1038/s41556-022-00899-8. Epub 2022 May 12. PMID: 35550611; PMCID: PMC9106586.

[2]Ulin M, Cetin E, Hobeika E, et al. Human Mesenchymal Stem Cell Therapy and Other Novel Treatment Approaches for Premature Ovarian Insufficiency. Reprod Sci. 2021 Jun;28(6):1688-1696. doi: 10.1007/s43032-021-00528-z. Epub 2021 May 6. PMID: 33956339; PMCID: PMC8144118.

[3]Shareghi-Oskoue O, Aghebati-Maleki L, Yousefi M. Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure. Stem Cell Res Ther. 2021 Aug 11;12(1):454. doi: 10.1186/s13287-021-02529-w. PMID: 34380572; PMCID: PMC8359553.

[4]Wang D, Wang J, Bai L, et al. Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors. Cell. 2020 Mar 19;180(6):1198-1211.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.048. PMID: 32200801.

[5]Steinberg GK, Kondziolka D, Wechsler LR, et al. Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study. Stroke. 2016 Jul;47(7):1817-24. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995. Epub 2016 Jun 2. PMID: 27256670; PMCID: PMC5828512.

[6]劉志剛.間充質(zhì)干細胞在關節(jié)軟骨修復中的作用研究進展[J].繼續(xù)醫(yī)學教育,2016,30(07):104-106.

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