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2023-01-26
《自然》：科學家發(fā)現(xiàn)，抗HIV藥物或能改善記憶
更新時間：2022-06-11 09:20:24作者：佚名
有時候吃著飯，覺得沒味道，想進廚房拿點調料，進了廚房，卻又忽然忘記自己進來干嘛，只好返回原場景，通過熟悉的場景來幫助自己從頭一步步回溯記憶，觸發(fā)自己的記憶鏈接，才恍然想起自己剛剛究竟是要干嘛。大家是否都有過相似的經歷呢？
尤其對于步入中老年的人們來說，此類事件的發(fā)生頻率越來越高。一件事記得起開頭，卻不記得結尾，記憶容易出現(xiàn)片段化，努力的追溯，卻只能閃現(xiàn)一點影子，而抓不住全貌，記性隨著年齡的增長越來越差似乎是不可避免的。
為什么隨著年齡的增長，我們的記性越來越片段化呢？是否有什么辦法可以改善中老年人的記憶力呢？
近日，由加州大學洛杉磯分校的Alcino J. Silva和Miou Zhou領銜的研究團隊，在《自然》上發(fā)表重要研究成果[1]，有望解答上述問題。
論文首頁截圖
他們發(fā)現(xiàn)，記憶之所以按照時間發(fā)生的順序串聯(lián)，而不會片段化，或者重疊地混在一起成為“一鍋粥”，靠的竟然是HIV病毒感染免疫細胞的共輔助受體CCR5。
具體來說，大腦在接收到與記憶相關的情景刺激時，神經元會興奮并形成記憶，但神經元不能一直興奮下去。這些神經元會延遲12到24小時上調表達CCR5，CCR5會降低神經元興奮性，關閉記憶鏈接。那么，CCR5延遲表達的這12到24個小時便為記憶鏈接的形成提供一個時間窗口。
然而，Silva團隊發(fā)現(xiàn)CCR5表現(xiàn)出與年齡相關的上調，老年小鼠神經元會自發(fā)性增加表達CCR5及其配體CCL5，從而縮短甚至關閉記憶鏈接的時間窗口，這直接導致了老年小鼠的記憶鏈接障礙。
幸運的是，Silva團隊還發(fā)現(xiàn)目前用于治療HIV感染的CCR5拮抗劑——Maraviroc可以有效增強老年小鼠的記憶鏈接，提高記憶力。
該研究不僅為塑造記憶鏈接時間窗口的分子機制提供了新見解，還具有較大的臨床意義。這提示我們，Maraviroc或許可以逆轉與年齡相關的記憶力下降，用于改善老年人的記憶障礙，提出對老年癡呆癥進行早期干預的新方法。
年輕和年老小鼠形成記憶鏈接的時間窗口示意圖
我們知道真實世界的記憶是在特定的環(huán)境中形成的，它們通常不是孤立的，而是通過鏈接串聯(lián)在一起的[2]。
時間是記憶組織中的一個關鍵變量，按時間線獲得的記憶會被鏈接起來，喚醒一個記憶就會自動串聯(lián)到另一個記憶[3]。這樣我們在回憶時，想起的就是有前有后、有因有果的一整片記憶，而不是相互間無關聯(lián)的一個一個片段。
然而，隨著年齡的增長，老年人的記憶力越來越差，記憶鏈接也越來越難以形成。而且不正常的記憶鏈接還與多種精神類疾病有關，如創(chuàng)傷后應激障礙癥和精神分裂癥[4,5]。然而，我們對調節(jié)記憶之間相互作用的機制還知之甚少。
作為趨化因子受體及HIV病毒感染免疫細胞的主要輔助受體，CCR5在免疫細胞遷移增殖和HIV感染方面已經被廣泛研究[6,7]。然而，近幾年越來越多的學者發(fā)現(xiàn)，CCR5的功能遠不限于此，它在非免疫細胞上的表達可能有著更多超越免疫功能的作用。
例如，表達在神經元上的CCR5，被報道參與調控神經元動作電位產生及突觸可塑性等[8]。而且早在2016年，Silva團隊就注意到CCR5與記憶相關[9]。CCR5的表達會阻止記憶喚起，這可能也解釋了艾滋病患者出現(xiàn)認知缺陷的原因。但是CCR5調節(jié)記憶形成的具體分子機制卻不清楚。
為了搞清楚這個問題，Silva團隊首先給予小鼠驚嚇刺激，檢測刺激后0到24小時間，小鼠海馬CA1區(qū)CCR5的表達情況。他們發(fā)現(xiàn)，在正常生理情況下，小膠質細胞上CCR5的表達量比神經元高出3倍多。但是在驚嚇刺激后，神經元上延遲高表達CCR5，約6到12小時達到最高峰，反超小膠質細胞2~3倍。
驚嚇刺激后，CCR5在小膠質細胞和神經元上的表達情況
那么，神經元上延遲高表達的CCR5與記憶鏈接又有什么關系呢？
Silva團隊在小鼠接觸A物體后，分別間隔5小時、1天、2天、7天，再讓其接觸B物體，之后再通過行為學檢測小鼠對A、B兩個物體間，形成記憶鏈接的情況。結果顯示，小鼠的記憶鏈接能力在1天后明顯減弱。
這恰恰與前面發(fā)現(xiàn)的CCR5的延遲表達相呼應。那么，是否CCR5在6到12小時表達達到高峰，開始逐漸抑制神經元的興奮性。大約1天后，完全抑制神經元的興奮性，徹底關閉了記憶鏈接的時間窗口呢？
隨后，Silva團隊使用特殊的基因工程小鼠，該小鼠在特殊的藍光刺激下，可以在CA1區(qū)神經元高表達CCR5。此外，研究人員還利用腦立體定位儀定位注射腺相關病毒（AAV8-shC/shCCR5），來特異性阻斷CA1區(qū)CCR5的表達。通過精確操控CA1區(qū)CCR5的高表達和低表達，來判定CCR5與小鼠記憶鏈接間的直接關系。
結果顯示，CA1區(qū)CCR5直接影響小鼠記憶鏈接的窗口。CCR5是神經可塑性和記憶的強大抑制因子，增強CCR5表達會導致記憶缺陷，降低CCR5表達則會增強記憶鏈接。
通過特殊的基因工程小鼠精確操控CA1區(qū)CCR5的表達，來判定CCR5與小鼠記憶鏈接間的直接關系
更為關鍵的是，Silva團隊比較了年輕小鼠和年老小鼠，CA1區(qū)CCR5受體及其配體CCL5的表達量。他們發(fā)現(xiàn)，老年小鼠CA1區(qū)的神經元特異性高表達CCR5和CCL5。相比較之下，小膠質細胞的這兩個基因的表達量在兩個年齡段間則沒有明顯區(qū)別。
CCR5和CCL5在年輕小鼠和年老小鼠CA1區(qū)的表達情況
Silva和他的同事猜測CCR5在神經元上的高表達與老年小鼠的記憶力下降相關。于是，通過腦立體定位儀向CA1區(qū)進行藥物干預，他們選擇了治療艾滋病的CCR5拮抗劑——Maraviroc，該藥物已于2007年獲得美國FDA批準上市。
實驗結果顯示，Maraviroc可以抑制小鼠CA1區(qū)CCR5的活性，與敲除CCR5基因效果相同，均可以有效加強老年小鼠的記憶鏈接，提升記憶力。
Maraviroc有效加強老年小鼠的記憶鏈接
總的來說，這項研究揭示了，在記憶形成后，神經元上CCR5的表達逐漸增加，關閉了記憶鏈接的時間窗口，從而分離了時間線上不同的記憶，降低了記憶間的鏈接。這為通過人為調控CCR5的表達來減緩中老年人記憶喪失提供了新方向。
期待研究人員盡快推進此項研究成果進入臨床試驗階段，在人類中測試Maraviroc對改善記憶鏈接的作用。期待他們的好消息。
此外，這項研究還引出了一個有趣的問題：在正常情景記憶形成的過程中，為什么人類需要在神經元上延遲高表達CCR5基因來阻斷自己的記憶鏈接呢？
對此，一個可能的解釋是，如果我們總是能清晰的記住生命中發(fā)生的每一件事情，那么生活將無法繼續(xù)。CCR5或許就是大腦用來過濾掉不重要事情的細節(jié)過濾器，從而讓我們去鏈接更有意義的記憶和體驗，更好地活在當下吧。
參考文獻：
[1] Shen, Y. J. et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature (2022)
[2] Cai, D. J. et al. A shared neural ensemble links distinct contextual memories encoded close in time. Nature 534, 115–118 (2016).
[3] Rashid, A. J. et al. Competition between engrams influences fear memory formation and recall. Science 353, 383–387 (2016).
[4] Jung, W. & Lee, S. H. Memory deficit in patients with schizophrenia and posttraumatic
stress disorder: relational vs item-specific memory. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 1157–1166 (2016).
[5] Avery, S. N. et al. Impaired relational memory in the early stage of psychosis. Schizophr. Res. 212, 113–120 (2019).
[6] Shen, W. et al. Activation of the chemotactic peptide receptor FPRL1 in monocytes phosphorylates the chemokine receptor CCR5 and attenuates cell responses to selected chemokines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272, 276–283 (2000).
[7] Shepherd, A. J., Loo, L. & Mohapatra, D. P. Chemokine co-receptor CCR5/CXCR4-dependent modulation of Kv2.1 channel confers acute neuroprotection to HIV-1 glycoprotein gp120 exposure. PLoS ONE 8, e76698 (2013).
[8] Joy MT. Et.al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 176(5):1143-1157 (2019)
[9] Zhou W. et.al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 5:e20985. (2016).
責任編輯丨BioTalker