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　　從去年8月中國(guó)發(fā)生首例非洲豬瘟疫情，到現(xiàn)在已經(jīng)一年多，雖然疫情勢(shì)頭顯然減緩，全國(guó)25個(gè)省區(qū)的疫區(qū)已經(jīng)所有解除封鎖，但作為世界首席養(yǎng)豬大國(guó)和豬肉消費(fèi)大國(guó)，非洲豬瘟防控形勢(shì)依然重雜嚴(yán)重，國(guó)家正從多層次提出針對(duì)性的防控措施。

　　非洲豬瘟疫情不僅在中國(guó)廣受關(guān)注，在世界范圍內(nèi)也很受器重。今年9月，非洲豬瘟疫情在韓國(guó)蔓延。韓國(guó)官方10月7日稱，已撲殺超過14萬頭豬。

　　面對(duì)如此嚴(yán)重形勢(shì)，國(guó)際上一些科學(xué)家、醫(yī)藥企業(yè)和政府部門，正在找求解決方案。研制疫苗被以為是一個(gè)妥帖的方案，全球?qū)Υ硕紡浡诖?/p>

　　其實(shí)，非洲豬瘟疫苗早已邁開研制步伐，但為何遲遲出不來?疫苗研制之路到底有多難?首席財(cái)經(jīng)專訪了德國(guó)ProBioGen AG公司的首席科學(xué)官沃爾克桑迪格(Volker Sandig)博士。

　　ProBioGen AG公司成立于1994年，是一家面向生物制藥行業(yè)的細(xì)胞系設(shè)計(jì)、病毒載體和糖蛋白生產(chǎn)的專業(yè)公司。沃爾克桑迪格告訴首席財(cái)經(jīng)記者，非洲豬瘟病毒在自然環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)定，即使在鹽腌肉和干肉中存放數(shù)周仍具有感染性，在寒凍豬肉中也可以存活數(shù)年。病毒性質(zhì)使得疫苗開辟尤其艱難。

　　為什么開辟非洲豬瘟疫苗如此艱難?

　　沃爾克桑迪格：首先讓我強(qiáng)調(diào)一個(gè)事實(shí)，即非洲豬瘟病毒(African swine fever virus，ASFV)一旦爆發(fā)，就很難控制。ASFV是由病毒污染物、直接與動(dòng)物發(fā)生接觸和含有污染病毒的殘羹飼養(yǎng)豬等傳播途徑進(jìn)行傳播的。ASFV在豬體內(nèi)大量繁殖，病毒可以達(dá)到很高的濃度。

　　這種病毒在自然環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)定，即使在鹽腌肉和干肉中存放數(shù)周仍具有感染性，在寒凍的豬肉中則可以保持存活數(shù)年。這就是在所有受感染豬被撲殺的疫區(qū)，甚至在怨碼初次疫情的地區(qū)，都疫情再次爆發(fā)的緣故。強(qiáng)效疫苗宛然是控制疫情的唯獨(dú)選擇。

　　病毒的性質(zhì)使疫苗的開辟變得如此艱難。這種病毒知道如何隱蔽：它以兩種不同的形式浮現(xiàn)，一種生存在細(xì)胞內(nèi)，另一種生存在細(xì)胞外，并且兩種形式都具有感染性。后者集中在宿主細(xì)胞表面，免疫系統(tǒng)將其大部分都視為自身細(xì)胞。在存活的動(dòng)物中，可以產(chǎn)生針對(duì)部分病毒蛋白的高抗體，但它們均無法有效阻斷感染。病毒設(shè)法使某些抗原對(duì)免疫細(xì)胞具有吸引力，從而使其他更關(guān)鍵的致病蛋白質(zhì)無法被免疫系統(tǒng)識(shí)辭而隱匿起來。

　　在病毒爆發(fā)過程中，一部分被免疫系統(tǒng)認(rèn)出的病毒的抗原決心簇將會(huì)隨著疫情的發(fā)展而變異， 使免疫系統(tǒng)不再認(rèn)識(shí)這些病毒，從而使疫情更加難以控制。將這些因素綜合在一起就不難理解，豬的抗體不約摸使之免于病毒感染。同理，一種簡(jiǎn)單的疫苗，如滅活疫苗，只能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，但這些抗體不能保護(hù)豬免予感染發(fā)病。

　　對(duì)于許多病毒來說，被感染的細(xì)胞會(huì)露餡出病毒蛋白，并被巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞迅速殺死，從而阻撓病毒的進(jìn)一步傳播。這種細(xì)胞的抗毒素可以有效防止幸存者再次被感染。同理，這種抗毒素也可以由減毒的活疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生。

　　但是，ASFV設(shè)法將蛋白質(zhì)限制在細(xì)胞內(nèi)部的病毒工廠中，并阻斷MHC1這種使細(xì)胞表面露餡病毒蛋白質(zhì)片段的細(xì)胞因子。當(dāng)病毒的生命周期盡成時(shí)，細(xì)胞破裂和病毒蛋白就變得使免疫細(xì)胞可以看見，但此時(shí)阻撓病毒向外釋放已晚。

　　此外，ASFV還感染巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞通?？山⒎纯共《镜氖紫婪谰€，而樹突狀細(xì)胞還將病毒抗原告訴淋巴細(xì)胞從而滅掉病毒。ASFV是一種大型病毒，其基因組中具有190000個(gè)堿基對(duì)，并具有足夠的空間來容納許多此類保護(hù)機(jī)制。

　　因此，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫是重要的，但是制備活疫苗技術(shù)工藝艱難。要使該減毒活病毒成為不再有害的疫苗株，需要在細(xì)胞培育中進(jìn)行許多傳代或單個(gè)病毒基因的刪除。 對(duì)于ASFV，已開辟出多種弱化(也稱為減毒)菌株。ASFV瀕臨的挑戰(zhàn)是，即使用這種大病毒減毒，它依然蘊(yùn)藏許多干擾免疫系統(tǒng)功能的基因。這種活的減毒病毒的應(yīng)用并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗梢詫?dǎo)致慢性感染，并帶來嚴(yán)重的副作用，并有約摸與自然界的頁(yè)病毒重組。

　　非洲豬瘟病毒突變迅速，我們?nèi)绾握业椒乐鼓繕?biāo)?

　　沃爾克桑迪格：初次病毒接觸后，病毒本身的高突變率有助于病毒表面變異并逃脫被免疫系統(tǒng)抑制，尤其是某些帶有RNA基因組的病毒會(huì)迅速變幻。

　　實(shí)際上，作為一種很大的DNA病毒，ASFV是尤其驚人的穩(wěn)定。在中國(guó)傳播的非洲豬瘟病毒株依然與在歐洲和俄羅斯傳播的病毒高度相如，而非洲和俄羅斯約摸是病毒發(fā)源地。但是，單個(gè)病毒中基因組中具有多個(gè)相如拷貝的病毒基因的確丟失了，其他重要的基因沒有變異。要是突變改變了抗原決心簇并允許病毒從免疫系統(tǒng)中逃逸出來，那么這對(duì)于活疫苗株來說是一個(gè)問題，一旦開辟出來就很難改變。

　　疫苗設(shè)計(jì)的主要重點(diǎn)是聚焦于病毒重制周期中必不可少的基因，在感染早期使用疫苗，針對(duì)病毒穩(wěn)定的抗原決心簇，(即使病毒蛋白本身約摸是可變的)，這樣可以引起良好的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

　　非洲豬瘟疫苗的研制方向是什么?我們?nèi)绾伍_辟疫苗?

　　沃爾克桑迪格：今天的研究重點(diǎn)在于搞清晰病毒的所有基因特征及其在病毒重制生存周期中的作用，以選擇潛在的疫苗靶標(biāo)。蛋白質(zhì)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室分析表明可以浮現(xiàn)在免疫系統(tǒng)中誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，并在接種的動(dòng)物中產(chǎn)生長(zhǎng)久的記憶免疫的為開辟疫苗的蛋白。疫苗本身應(yīng)該就是基于這些抗原的。它們可以以蛋白質(zhì)、DNA或RNA的形式做成疫苗而接種。最有效的主意是將選定的基因整合到病毒載體中，該載體將抗原直接傳遞到一種可以大量表示的動(dòng)物細(xì)胞中去，便于大規(guī)模生產(chǎn)。

　　德國(guó)開辟蛋白治療藥物和疫苗的公司——ProBioGen選育了另一種與ASFV相如的大型DNA病毒作為疫苗蛋白載體，該病毒對(duì)人類和接種疫苗的動(dòng)物盡全無害，可以傳遞ASFV基因。該病毒載體經(jīng)過修飾，尤其適合于豬并誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的所有功能發(fā)揮作用。

　　你以為非洲豬瘟疫苗成功需要多長(zhǎng)光陰?

　　沃爾克桑迪格：到目前為止，已經(jīng)開辟了一些減毒活疫苗(live attenuated vaccines)。由于減毒活病毒引起綜合的免疫應(yīng)答，因此它們通常是首選疫苗。但是，科學(xué)界懷疑它們是否會(huì)對(duì)ASFV產(chǎn)生較強(qiáng)的保護(hù)作用。這種擔(dān)憂是可以理解的，因?yàn)閷?duì)于任何減毒活病毒疫苗而言，找到減毒活病毒和強(qiáng)病毒在接種者體內(nèi)的病毒重制的精準(zhǔn)關(guān)系是一個(gè)具有挑仗湓的工作，在工業(yè)化生產(chǎn)中如何維持疫苗的抗原決心簇也是對(duì)疫苗的高請(qǐng)求。

　　ASFV的疫苗還需要在天然宿主細(xì)胞進(jìn)行繁殖：直接從豬身上分離出的巨噬細(xì)胞，這又是一個(gè)很大的艱難。

　　我們的載體疫苗可引起夢(mèng)想的所需的全面免疫應(yīng)答，并且可以用于生產(chǎn)。然而，惟獨(dú)裝載一個(gè)或幾個(gè)ASFV基因的小型載體只能保護(hù)具有密切相關(guān)遺傳背景的一些豬，無法保護(hù)大量豬群。疫苗的成功需要更重雜的設(shè)計(jì)。我們將在一年內(nèi)看到像ProBioGen這樣的有效疫苗。

　　我們依然需要光陰去和有生產(chǎn)設(shè)施并有能力獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的當(dāng)?shù)匾呙缟a(chǎn)商建立大規(guī)模的疫苗生產(chǎn)企業(yè)合作，我們正在評(píng)估這種潛在的合作伙伴。