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上個冰期末期，阿拉斯加和西伯利亞之間、現(xiàn)今被稱為白令海峽的地區(qū)的連接處被海平面的上升切斷了，所以舊大陸和新大陸的人口和疾病環(huán)境都是獨立發(fā)展起來的。與美洲大陸相比，非洲和非裔歐亞大陸的居民與感染病原體的動物的接觸更廣泛，這種頻繁的接觸結(jié)果通常暴露在致命的傳染病中，如天花、麻疹、流感、鼠疫、瘧疾、黃熱病和傷寒。

在中世紀末期，在商業(yè)聯(lián)系和隨后產(chǎn)生的軍事聯(lián)系的推動下，舊大陸那些在過去獨立發(fā)病的地區(qū)逐漸連接起來了，導致許多致命疾病在整個大陸傳播開來。相比之下，美洲土著生活的環(huán)境中沒有發(fā)生那么嚴重的瘟疫，他們以前沒有經(jīng)歷過舊大陸所經(jīng)歷過的那些災難。探索和征服開辟了艾爾弗雷德·克羅斯比所說的“哥倫布大交換”，橫跨大西洋的聯(lián)系導致大量的致命病毒迅速地傳入美洲。盡管新大陸以另一種方式傳播了梅毒，但歐洲病原體對美洲的損害更加多樣化，在許多方面也更具災難性。

天花和麻疹是歐洲人帶來的最具毀滅性的疾?。涸谂f大陸，它們是長期流行的早期兒童疾病，在美洲，它們以流行病的形式暴發(fā)了。盡管大多數(shù)水手在孩童時期就得過這些疾病，因而在成年后對其免疫，但偶爾也會有一些活躍病毒的攜帶者加入橫跨大西洋的探險中。流感是第三大殺手，成年人也無法對其產(chǎn)生免疫。這三種是最具傳播性的流行病，因為它們是通過飛沫或身體接觸傳播和感染的。而瘧疾、傷寒和鼠疫等其他疾病需要蚊子、虱子和跳蚤作為適當?shù)妮d體來進行傳播。當然，這只是時間的問題。

在哥倫布第一次到達美洲大陸不到一年時，傳染病開始在歐洲人在美洲的第一個立足點海地島肆虐。海地島的土著人口從原來的可能有數(shù)十萬人減少到1508年的6萬人，1510年的3.3萬人，1519年的1.8萬人，1542年的不到2000人。多種流行病橫掃加勒比地區(qū)，并且很快就傳播到大陸。1518年的第一次天花大流行，摧毀了這些島嶼。1519年，造成了中美洲的阿茲特克人和瑪雅人的大量死亡。它的影響如此之大，以至阿茲特克人中的幸存者后來就是從這次災難出現(xiàn)開始計算他們的日期。他們意識到這是一個開啟了恐怖新時代的重大事件。由于疾病通過接觸傳播且缺乏救治措施，從未感染過這些病毒的群體遭受了最大限度地打擊。

在其不受控制的暴發(fā)中，這場疫情為西班牙人征服該地區(qū)鋪平了道路。正如伯納迪諾·德·薩哈貢所言，他們占領(lǐng)了阿茲特克的首府特諾奇蒂特蘭城：

幾年之內(nèi)，天花于16世紀20代到達印加的安第斯，在那里，天花導致人口大量減少，其中可能包括其統(tǒng)治者哈納·卡帕克。第二次天花大流行始于1532年，這次是由麻疹引起的，從墨西哥一直延伸到安第斯山脈，同樣導致了人口的大量死亡。一種特別嚴重的流行?。赡苁莻┰?545—1548年摧殘了中美洲中部地區(qū)。后來，比如在16世紀50年代晚期和16世紀60年代早期，一些疾病也時不時出現(xiàn)，這似乎是流感暴發(fā)。

越來越多的災難被報道出來，并在1576—1591年的復合性流行病的暴發(fā)中達到頂峰。當時暴發(fā)的一場大規(guī)模疫情使剩余人口數(shù)量銳減，先是傷寒，后來又同時出現(xiàn)了天花和麻疹（1585—1591年），這是迄今為止最嚴重的災難事件之一。