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圖片來(lái)源：Pixabay

一些孩子不明原因去世的秘密，可能就藏在DNA里。

有的孩子，不知道為什么就死了。

1997年夏天，勞拉·古爾德（Laura Gould）15個(gè)月大的女兒瑪麗亞，在一天夜里發(fā)了燒。第二天早上，孩子的病情似乎已有所好轉(zhuǎn)，會(huì)跟著電視手舞足蹈。中午瑪麗亞睡著了，勞拉打算晚點(diǎn)帶她去看醫(yī)生。但是，孩子再也沒(méi)有醒過(guò)來(lái)。

勞拉本人是一位物理治療師（也稱康復(fù)治療師，針對(duì)患者的動(dòng)作問(wèn)題制定康復(fù)治療方案，以改善身體功能），身為醫(yī)務(wù)工作者，她覺(jué)得是自己忽略了女兒身上的什么癥狀，才錯(cuò)過(guò)了拯救孩子的機(jī)會(huì)。勞拉以為只要請(qǐng)教更專業(yè)的人，立刻就能知道自己錯(cuò)在哪里。

但當(dāng)瑪麗亞的遺體被送進(jìn)法醫(yī)辦公室時(shí)，尸檢結(jié)果卻顯示不出她的死亡原因。在此之后，勞拉還求助過(guò)另外一些病理學(xué)家，他們也找不到任何解釋。

勞拉無(wú)法接受沒(méi)有答案的結(jié)局。她查過(guò)許多資料，也了解到嬰兒猝死綜合征（SIDS）：指1歲以下看似健康的孩子突然死亡、且詳細(xì)檢查后仍然找不到死因的情況，案例大多發(fā)生在睡眠期間。這是嬰兒死亡的主要來(lái)源之一，在1990年全球范圍內(nèi)共有大約22 000例。

不過(guò)，瑪麗亞去世時(shí)已經(jīng)1歲3個(gè)月。1歲以上的兒童不明原因猝死（SUDC）案例并不罕見(jiàn)，但遠(yuǎn)不像嬰兒猝死綜合征那樣受關(guān)注。后來(lái)，勞拉和紐約大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家?jiàn)W林·德文斯基（Orrin Devinsky）一起創(chuàng)建了“SUDC登記與研究合作組織”，想用更多的數(shù)據(jù)推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的研究，幫助人們了解那些兒童死亡案例背后的原因。

最近，來(lái)自紐約大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，終于從基因當(dāng)中找到了一絲線索?？茖W(xué)家們把成果發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS），而勞拉是這篇研究的共同一作。

父母沒(méi)有的基因，孩子卻有

2014年，勞拉和德文斯基啟用了SUDC登記表，開(kāi)始收集1~18歲兒童不明原因猝死的病例，不僅采集兒童自身的生物樣本，也采集他們父母的生物樣本。

研究用到的樣本，就來(lái)自這份登記表上的124名已故兒童，以及這些孩子在世的雙親。科學(xué)家分析了他們的DNA，希望從中找出可能致病的基因突變。通常來(lái)說(shuō)，法醫(yī)調(diào)查死亡原因時(shí)，不會(huì)分析死者的DNA，所以這樣的“分子尸檢”就有機(jī)會(huì)填補(bǔ)普通尸檢的盲區(qū)。

黃色是外顯子，編碼蛋白質(zhì)，在全部DNA序列中只占1%；余下99%都是內(nèi)含子，不表達(dá)蛋白質(zhì)

DNA序列中有外顯子和內(nèi)含子，外顯子負(fù)責(zé)編碼蛋白質(zhì)，內(nèi)含子不編碼蛋白質(zhì)，只插在不同的外顯子之間，把它們隔開(kāi)。人體內(nèi)各種重要的生理活動(dòng)，都要靠蛋白質(zhì)來(lái)完成，所以科學(xué)家更關(guān)心DNA中的外顯子：如果有外顯子發(fā)生突變，細(xì)胞制造出的蛋白質(zhì)就有可能出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，一些原本正常的功能也會(huì)遭到破壞。

在外顯子序列中，科學(xué)家著重觀察了與心律失常、癲癇等疾病有關(guān)的137個(gè)基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在124位不明原因死亡的兒童當(dāng)中，這些基因出現(xiàn)非同義突變的頻率幾乎是普通人的10倍，這個(gè)差距十分顯著。

所謂非同義突變，是指DNA中的一個(gè)核苷酸改變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)中的一個(gè)氨基酸改變，這類情況大多有害，甚至致命；而如果一個(gè)核苷酸改變，對(duì)應(yīng)的氨基酸沒(méi)有改變，就是同義突變，不會(huì)影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。

圖中GAG若變成GAA，對(duì)應(yīng)的還是谷氨酸不變，但若變成GAT，對(duì)應(yīng)的氨基酸會(huì)變成天冬氨酸

科學(xué)家認(rèn)為，孩子們的死亡原因，很可能就藏在那些基因突變當(dāng)中。那么，具體是怎樣的突變呢？

124人當(dāng)中的11人，在一些與鈣信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的基因出現(xiàn)了突變。鈣信號(hào)在人體內(nèi)的作用十分重大：鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元后，可以觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，向另一個(gè)細(xì)胞傳遞信息；而鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞后，可以讓儲(chǔ)存在“庫(kù)房”的鈣被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，令細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度大增，從而使心肌收縮。

因此，一旦鈣離子的工作流程受到影響，腦部和心臟的功能都可能出現(xiàn)損傷。比如，研究團(tuán)隊(duì)觀察到RYR2基因突變，這是表達(dá)蘭尼堿受體2的基因：蘭尼堿受體2就像“庫(kù)房的看守”，鈣離子到了心肌細(xì)胞里，需要先激活這個(gè)受體，才能把庫(kù)存的鈣釋放到細(xì)胞中，讓心肌收縮。這個(gè)基因發(fā)生突變后，機(jī)體無(wú)法正常合成蘭尼堿受體，兒童就可能出現(xiàn)心律失常，甚至心跳停止。

包含RYR2基因在內(nèi)，科學(xué)家在孩子們身上找到了6個(gè)與鈣信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因的突變，其中一些基因指向心臟疾病，另一些可能指向神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òd癇）。這或許就是一部分兒童猝死的原因。

而當(dāng)科學(xué)家對(duì)比了孩子與父母的DNA后發(fā)現(xiàn)，這些突變幾乎都是新生突變（de novo mutations），就是父母DNA中沒(méi)有的突變，卻在孩子的DNA里出現(xiàn)了。發(fā)生這樣的情況，可能是精子或卵細(xì)胞形成之前，在減數(shù)分裂的過(guò)程中，DNA復(fù)制錯(cuò)誤，導(dǎo)致生殖細(xì)胞變異；也可能在胚胎發(fā)育的早期，受精卵本身出現(xiàn)了變異。

研究者說(shuō)，既然突變是隨機(jī)的，一對(duì)父母兩次生育時(shí)，幾乎不可能發(fā)生同樣的致命突變。所以，假如SUDC發(fā)生在一個(gè)孩子身上，而父母想生第二孩子，這項(xiàng)研究也會(huì)為他們帶來(lái)一些希望。

不只是個(gè)安慰

研究團(tuán)隊(duì)成員之一、紐約大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家錢(qián)永佑教授說(shuō)：“我們這項(xiàng)研究是迄今為止同類研究當(dāng)中規(guī)模最大的，并且首次證明了兒童不明原因猝死（SUDC）存在明確的遺傳因素，填補(bǔ)了這個(gè)領(lǐng)域的一些空白。”

不過(guò)，在11人身上發(fā)現(xiàn)的規(guī)律，只能代表124人當(dāng)中的9%。如果想找到更多兒童猝死的主要原因，還需要進(jìn)一步的探索。而在這項(xiàng)研究發(fā)表后不久，波士頓兒童醫(yī)院的科學(xué)家領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，也匯報(bào)了他們的新成果。

這項(xiàng)研究涉及32例兒童不明原因猝死（1歲以上）和320例嬰兒猝死綜合癥（1歲以下），科學(xué)家們從中觀察了294個(gè)與神經(jīng)疾病、心臟疾病以及全身系統(tǒng)性疾病有關(guān)的基因。

在這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)里，共有73個(gè)案例同時(shí)包含孩子和父母的數(shù)據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)在其中37個(gè)孩子身上，鎖定了可能致命的突變：13個(gè)突變發(fā)生在與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的基因上，18個(gè)突變發(fā)生在與心臟問(wèn)題有關(guān)的基因上，還有6個(gè)突變與系統(tǒng)性疾病有關(guān)。

而這些攜帶危險(xiǎn)基因的孩子當(dāng)中，有6位在1歲以上，也就是不明原因兒童死亡（SUDC）的案例，或許可以作為第一項(xiàng)研究的補(bǔ)充。

當(dāng)然，兩份研究成果加在一起，依然只能描繪出一小部分兒童猝死的原因，離畫(huà)出整片圖景還差得很遠(yuǎn)。但這無(wú)論如何都是一個(gè)好的開(kāi)始。

勞拉等人的研究中，也用到了這些孩子的數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：NYU Langone Health）

對(duì)那些失去孩子的父母來(lái)說(shuō)，知道原因和不知道原因是完全不同的。在勞拉和同事們的努力下，小女孩克洛伊的家人終于了解，基因突變會(huì)影響她的心臟維持正常節(jié)律的能力。在得到這個(gè)答案之前，他們已經(jīng)等了3年。

而如今的勞拉，不僅是瑪麗亞的母親，也是紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的一位研究人員了。對(duì)像她一樣的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，找到兒童不明原因猝死的原因，是通往治療方案的第一步。如果能夠提早發(fā)現(xiàn)基因當(dāng)中的危險(xiǎn)因素，就有機(jī)會(huì)對(duì)兒童潛在的健康問(wèn)題進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)。

科學(xué)家們希望有一天，那些可能導(dǎo)致兒童猝死的基因，可以加入新生兒篩查列表。但在那之前，還有很長(zhǎng)的路要走。畢竟，僅憑現(xiàn)在的研究成果，并不足以確切地說(shuō)出，哪些基因突變一定會(huì)產(chǎn)生哪些后果。如果武斷地判定一個(gè)兒童“有心律失常的風(fēng)險(xiǎn)”并加以干預(yù)，反而可能制造出更多的問(wèn)題。

撰文：栗子

審校：Clefable

原論文：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2115140118

https://www.gimjournal.org/article/S1098-3600(21)05423-X/fulltext

https://nyulangone.org/news/first-genetic-risk-factors-identified-sudden-unexplained-death-children-after-age-1

https://www.science.org/content/article/geneticists-find-clues-sudden-unexplained-child-deaths

https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/genetics-sudden-unexplained-death-children