中文字幕亚洲欧美日韩在线不卡,亚洲欧美日产综合在线网性色,思思久久精品6一本打道,综合视频中文字幕

2020年1月19日、2021年1月1日、2022年4月2日……一個個再普通不過的日子，卻一次次在中國科學院上海藥物研究所科研團隊心中泛起漣漪。

004、010、015，一串看似毫無關(guān)系的數(shù)字，串起了上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記范小紅對于VV116的記憶。

今年1月29日，中科院上海藥物所領(lǐng)銜研發(fā)的用于新冠病毒感染治療的口服藥物——民得維（VV116）通過國家藥品監(jiān)督管理局特別審批程序，附條件獲批上市。同日獲批的還有該所領(lǐng)銜研發(fā)的另一款新冠藥物先諾欣。

這意味著，輕、中度新冠病毒感染者，有了對付病毒感染的“上海造”武器。

新藥研發(fā)的過程，也是人類對抗疾病的斗爭史。從某種意義上來說，這是場人人都無法置身事外的偉大斗爭，斗爭的成本已從過去的“10年10億美元”上升到了“20年50億美元”。

三年兩新藥，聽著甚至有些天方夜譚，卻在基礎(chǔ)科研、臨床研究、藥企、政府部門齊心“往前趕”的全力以赴中，在千余個日日夜夜后擺在了人們眼前。

沈敬山研究員在實驗室 蔡輝 攝

臨床前“大兵團”作戰(zhàn)

“我們恐慌、束手無策，也有點沮喪，人們需要藥物的時候，做藥人卻沒有藥能拿得出來?！?/strong>那還是疫情暴發(fā)初期，和奔赴最前線的醫(yī)生們一樣，做藥人心里也泛起一絲無力感。

但這種情緒沒存在多久，就被忙碌所取代。2020年1月19日，甚至早于上海公布首例輸入性確診病例，上海藥物所在蔣華良院士、李佳所長牽頭下，就成立了抗疫攻關(guān)小組，聯(lián)手中科院武漢病毒研究所、上海科技大學等同行，20多個課題組放棄假期，發(fā)揮各自科研優(yōu)勢齊上陣。

僅僅一周時間，新冠病毒3CL水解酶高分辨率晶體結(jié)構(gòu)就被科研人員破解，中國科學家毫無保留地將結(jié)果向世界公開，人們由此知道了病毒長什么樣。

“在獲取病毒基因序列后，針對RdRp和3CL蛋白酶的攻關(guān)即刻展開?！敝锌圃荷虾Ｋ幬锼L李佳解釋，RdRp是新冠病毒轉(zhuǎn)錄復制的核心組件，3CL蛋白酶在新冠病毒復制過程中同樣不可或缺。

這真的是一場與時間賽跑的戰(zhàn)爭，科學家們此時要做的，是熟悉陌生而兇殘的對手，心中的信念也是那么一致：雖千萬人，吾往矣。

上海藥物所的動作很快，在已知針對新冠全球最大規(guī)模的高通量篩選中，584萬樣次測試實驗“大浪淘沙”，最終發(fā)現(xiàn)了2000多個活性化合物。老藥新用的研究同步展開，一系列發(fā)現(xiàn)公諸于世，帶給無措的人們希望，也帶給自己信心。

上海藥物所一支團隊發(fā)現(xiàn)，具有抗丙肝病毒活性的核苷類化合物抑制新冠RNA復制酶同樣有效，縮小了狩獵新冠病毒藥物的“包圍圈”。該所沈敬山/蔣華良團隊等在百余個候選小分子化合物中夜以繼日地篩選、試驗，靶向RdRp的口服核苷類候選化合物VV116很快得到了確認。

“RdRp序列在病毒變異過程中高度保守，針對這一靶標研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響?！鄙蚓瓷浇榻B，“VV116以核苷三磷酸形式非共價結(jié)合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干擾RNA的合成，從而阻斷病毒的復制。”

在李佳的記憶里，這是史無前例的“大兵團作戰(zhàn)”，這一模式在前期科研工作中優(yōu)勢盡顯：安全性和有效性等關(guān)鍵數(shù)據(jù)很快得到，成藥性評價也歷時4個月就完成……在2021年新年鐘聲敲響前，研究團隊完成了全部臨床前規(guī)范研究。

“在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同時顯著改善肺組織病理變化。VV116無致突變風險，沒有與其他藥物相互作用導致嚴重不良反應的風險，在安全性方面具有優(yōu)勢。”如今沈敬山團隊回憶研發(fā)歷程的日日夜夜，難掩激動和淚水，這其中飽含著太多的艱辛曲折、無數(shù)奉獻犧牲。

2021年1月1日，研發(fā)團隊向中國藥品監(jiān)管部門遞交了臨床試驗申請資料。

所有資源投入“015”

從疫情暴發(fā)初期帶隊馳援武漢，到在有著“上海堡壘”之稱的公衛(wèi)中心救治患者、開展臨床試驗，這三年里，范小紅的對手一直在肆虐。

代號為“015”的臨床試驗，無疑是公衛(wèi)中心開展的四個臨床試驗中，最具代表性，也是VV116獲批附條件上市最關(guān)鍵的一個。

在這項針對全人群輕型和普通型新冠感染者隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床試驗中，公衛(wèi)中心僅用了兩個月時間就招募到了388例入組患者，占入組病例總數(shù)的1/3。

“‘015’的啟動時間是2022年11月4日。”范小紅回憶。彼時，公衛(wèi)中心是上海唯一收治新冠肺炎確診病例的定點醫(yī)院，承擔著大量醫(yī)療救治工作。

“時間緊，短期內(nèi)要入組大量的患者；任務重，很多病人是境外輸入病例，需要后續(xù)跟蹤隨訪，確保臨床試驗數(shù)據(jù)的及時、完整、規(guī)范?！狈缎〖t心里始終堅信，辦法總比困難多！公衛(wèi)人初篩了600多名病人，對適宜參與研究的患者，都會詳細介紹，打消他們的顧慮。

彼時，公衛(wèi)中心收治的病人里，部分合并嚴重基礎(chǔ)疾病，已上市的一些藥物并不適用?？蛇@些人恰恰是重癥發(fā)生的高危人群，亟需盡早抗病毒治療。VV116的出世，讓和病魔戰(zhàn)斗的醫(yī)生和病人手里，有了救命的“彈藥”。

VV116也足夠“爭氣”，“015”結(jié)果顯示：在有效性方面，與安慰劑組相比，接受VV116治療的患者，至持續(xù)臨床癥狀消失的時間和臨床癥狀緩解的時間均顯著縮短；與此同時，VV116整體安全性較好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當。

在范小紅看來，“015”展現(xiàn)出VV116值得期待的前景，固然有“天時地利”，但最重要的，還是“人和”——每天早上7時30分的聯(lián)合查房，晚上雷打不動的院長例會，VV116的點點滴滴，刻在了每個公衛(wèi)人的心里，也牽動著第二天的后續(xù)工作。

“事實上，多個抗病毒藥物都曾委托給公衛(wèi)中心開展臨床研究。不過11月4日后，其他的臨床研究全部停止，集中所有資源投入‘015’?！狈缎〖t解釋，這是為了保證臨床研究的質(zhì)量。醫(yī)生護士也是人，高壓下更容易出錯，若是在同一病人身上使用了其他藥物，就會產(chǎn)生干擾，數(shù)據(jù)也就不能使用了……

少為人知的是，VV116也是全球首個獲批可用于重度新冠病毒感染患者治療的口服抗病毒藥物——2021年12月28日在烏茲別克斯坦獲批上市。

“當時我國確診病例數(shù)量不多?！眱赡昵埃凑諊宜幈O(jiān)局批準的研究方案，研究團隊走出國門，通過中國科學院新疆理化技術(shù)研究所和中國科學院中亞藥物研發(fā)中心（科技部“一帶一路”聯(lián)合實驗室）與烏茲別克斯坦有關(guān)部門合作，在塔什干率先啟動了一項隨機、雙盲、多中心試驗。

手語者和守護人

對于VV116來說，還有個日子值得銘記：2022年12月29日。

那天，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了VV116與帕羅韋德（Paxlovid）的“頭對頭”Ⅲ期臨床研究結(jié)果。結(jié)果表明，在至持續(xù)臨床恢復時間、至持續(xù)癥狀消失的時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間及病毒核酸Ct值的變化等方面，VV116均非劣于Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋），且不良事件的發(fā)生率低于Paxlovid。

這是全球影響因子最高的醫(yī)學類學術(shù)期刊發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗。所謂“頭對頭”，就是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對照開展的臨床試驗，可以視作兩種藥物在有效性和安全性上的“硬碰硬”。

臨床研究由瑞金醫(yī)院院長寧光院士與趙任教授牽頭，聯(lián)合上海浦東醫(yī)院、公共衛(wèi)生中心、仁濟醫(yī)院、曙光醫(yī)院、同仁醫(yī)院，華山醫(yī)院等7家新冠治療定點醫(yī)院共同完成。更難能可貴的是，這項“頭對頭”試驗完成的時間，是“大上海保衛(wèi)戰(zhàn)”那段最艱難的日子?；貞浧鹑ツ暌咔槠陂g緊鑼密鼓的Ⅲ期臨床研究歷程，瑞金醫(yī)院臨床研究團隊也是感慨萬千。

為確保入組患者的轉(zhuǎn)運安全，醫(yī)務處長高衛(wèi)益要銜接好各個環(huán)節(jié)。對初步遴選符合入組條件的患者，馬上安排專班轉(zhuǎn)運，從發(fā)熱門診出發(fā)，上車抵達定點醫(yī)院或方艙醫(yī)院全程跟蹤，直至確認對方接收患者，高衛(wèi)益才能真正放下心來。

每次等待轉(zhuǎn)運，患者都很著急，但救護車時間不定，高衛(wèi)益就在夜幕下一邊電話120，一邊和定點醫(yī)院聯(lián)系，同時遙望等著救護車來，和發(fā)熱門診的護士們通過手勢互通情況。凌晨1時，夜幕下醫(yī)護幾人相隔200米打著手語焦急等待的樣子，是確?；颊甙踩顪剀暗漠嬅妗?/p>

為了篩選到更多符合入組條件的患者，瑞金醫(yī)院臨床研究團隊除了在總院發(fā)熱門診加緊尋找合適患者，還主動和社區(qū)對接，通過充分電話溝通遴選符合入組條件的患者。那會兒，社區(qū)待轉(zhuǎn)運的確診患者很多，每次找到患者時，他們都像找到救星般感激涕零，握著醫(yī)生的手說，“我愿意，我愿意，我們都愿意參加”。

“每次想到他們期待的目光，我都感到責任重大?！备咝l(wèi)益說，“這或許就是我們做臨床研究最大的原動力吧。”

讓病人有藥用、盡早用

VV116上市的喜悅，在談到一個名字時，淡了下來。

“為了加快藥物上市前的臨床研究，我們和蔣華良院士一起討論商量了好幾次。他的那份期待、熱情與激情深深打動了我?！狈缎〖t動情地說。去年12月23日上午，蔣華良院士開了兩個小時的線上協(xié)調(diào)會，籌備VV116上市許可申報事宜；怎料當天下午，這位年僅57歲的藥學家猝然離世。

“到現(xiàn)在，與他討論的一幕幕都在我的腦海里。”范小紅說。在蔣院士生前好友，歸國后加入VV116研發(fā)的結(jié)構(gòu)生物學家徐華強研究員看來，這一國產(chǎn)自研的抗新冠病毒藥物，是蔣院士留給人間的最后一份禮物。

現(xiàn)在，所有人齊心協(xié)力，想讓這份“禮物”變得更完美。“VV116在輕、中度新冠病毒感染者中的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)出來了，但試驗還沒有完成?！狈缎〖t透露，“試驗終止入組是在1月中旬。根據(jù)試驗設(shè)計，受試者服藥后要觀察隨訪28天。2月會進行相關(guān)數(shù)據(jù)的整理和最終分析，并匯總提交。此后我們也會公開發(fā)表研究成果?！?/p>

20年前入侵的SARS病毒，還不等人類找到對付他們的“武器”，便消失得無影無蹤。做藥人也曾擔心，藥企是否愿意在前景不明的時候觸碰突發(fā)傳染病這個“禁區(qū)”。但這次，君實生物和旺山旺水站了出來，在緊要關(guān)頭展現(xiàn)出對科學家的信心，與研發(fā)團隊同舟共濟，朝著“為中國人做用得起的好藥新藥”的目標前進。

第一波感染高峰過后，很多人都已“陽”過。此時降臨的VV116是不是來遲了？李佳并不這樣看。“感染新冠病毒后，體內(nèi)抗體會逐步消失，并不是一‘陽’永逸。當變異株再度襲來，抗病毒藥物還是必需的?！备匾氖?，新冠病毒是第7個侵擾人世間的冠狀病毒，未來也一定會有第8個、第9個……

“那個時候，我們能快速從已研發(fā)的藥物中嘗試對新病毒是否有效；每個藥物也都獲得過成百上千個類似物，充實了我們應對新病毒的‘武器’?！崩罴颜f。目前，上海藥物所在抗新冠病毒候選藥物方面有較完整的研發(fā)管線和儲備，除VV116（民得維）外，3CL蛋白酶抑制劑先諾特韋片與利托那韋片的組合包裝藥物先諾欣也于1月29日附條件批準上市；3CL蛋白酶抑制劑FB2001處于臨床Ⅱ/Ⅲ期研究……

作為新藥研發(fā)“國家隊”的領(lǐng)導者，李佳顯然想得更遠。他希望建立和完善應對突發(fā)新發(fā)傳染病新藥研發(fā)的應急機制；他希望在更多深入研究的基礎(chǔ)上開發(fā)出廣譜抗冠狀病毒藥物。

但有一條，讓病人有藥用、盡早用，是以VV116為代表的新藥故事里，所有藥物研究人員不變的初心。

國產(chǎn)新冠口服藥VV116

首發(fā)報價公示：795元/盒

2023年2月3日，四川省醫(yī)保局正式公示君實生物新冠口服藥VV116（通用名氫溴酸氘瑞米德韋片，商品名民得維）首發(fā)報價為795元/盒，一盒36片。

VV116是一款新型口服核苷類抗病毒藥物，于1月29日獲批用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。臨床前研究顯示，VV116對包括奧密克戎在內(nèi)的新冠病毒原始株和突變株表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，且無遺傳毒性。

VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術(shù)研究所、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城（科技部“一帶一路”聯(lián)合實驗室）、臨港實驗室、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司（旺山旺水）和君實生物共同研發(fā)。

而早在2023年1月30日，北京市醫(yī)療保障局官網(wǎng)公示，海南先聲藥業(yè)有限公司新冠治療藥品先諾特韋片/利托那韋片組合包裝“先諾欣”首發(fā)報價750元/盒?！跋戎Z欣”的推薦劑量為先諾特韋0.750g（0.375g×2片）聯(lián)用利托那韋0.1g（0.1g×1片），每12小時一次口服給藥，連續(xù)服用5天。

截至目前，國內(nèi)共有五款新冠口服藥獲批上市，包含2款進口藥物和3款國產(chǎn)藥物。其中，輝瑞公司的瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）價格在1890元/盒；默沙東莫諾拉韋膠囊（利卓瑞/LAGEVRIO）價格在1500元/盒；一瓶35片（1mg規(guī)格）的阿茲夫定片醫(yī)保支付價格從4月起將從270元/瓶降至175元/瓶。

新民晚報（記者 郜陽），綜合澎湃新聞

編輯：李爭