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COVID-19大流行兩年多以來，SARS-CoV-2的持續(xù)變異一直是懸在“初代防疫工具箱”頭上的達(dá)摩克利斯之劍。最早在南非檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的奧密克戎亞變異株BA.4、BA.5最終將這種險(xiǎn)情推至高點(diǎn)。
截至目前，BA.4/5已在南非、美國(guó)、葡萄牙、英國(guó)、以色列等國(guó)成為主要流行毒株。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）7月13日最新發(fā)布的全球COVID-19疫情周報(bào)，在2022年6月10日至7月10日提交至GISAID的序列中，奧密克戎仍是全球流行的主要變異，占到84%。
在全球范圍內(nèi)，奧密克戎BA.2和BA.2.12.1呈下降趨勢(shì)，而BA.4和BA.5呈上升趨勢(shì)。對(duì)第25周(2022年6月19日至25日)和第26周(6月26日至7月7日)提交給GISAID的序列進(jìn)行比較，BA.2序列從7%下降到4%，BA.2.12.1序列從13%下降到7%。然而，在同一時(shí)期內(nèi)，BA.4比例從11%上升至14%；BA.5從42%上升至50%。BA.5序列已在89個(gè)國(guó)家報(bào)道。
多位新冠疫苗及中和抗體開發(fā)研究人員在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時(shí)均表示，BA.4/5亞變異株對(duì)現(xiàn)有所有疫苗和大多數(shù)中和抗體都表現(xiàn)出非常厲害的免疫逃逸，“需要新的應(yīng)對(duì)方案，包括開發(fā)新的疫苗?！?br/>值得關(guān)注的是，作為新冠疫苗開發(fā)的第一梯隊(duì)，輝瑞/BioNTech、莫德納等公司也感受到了史無前例的威脅，紛紛加緊測(cè)試此前在研的針對(duì)奧密克戎早期毒株的修改版疫苗是否能有效應(yīng)對(duì)BA.4/5。同時(shí)，針對(duì)BA.4/5的特異性疫苗也在這些公司的考慮和研發(fā)之中。
國(guó)內(nèi)的相關(guān)疫苗開發(fā)團(tuán)隊(duì)也在評(píng)估新的形勢(shì)。就在7月6日，中國(guó)疾控中心主任、中科院院士高福等人即在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一篇文章，他們采用偽病毒分析法評(píng)估了疫苗接種者血清樣本對(duì)SARS-CoV-2原始毒株（PT）以及對(duì)奧密克戎亞型BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4和BA.5的中和抗體滴度。這些疫苗接種者接種了三劑在中國(guó)廣泛使用的滅活疫苗科興克爾來福CoronaVac、國(guó)藥BBIBP-CorV中的一種，或者三劑蛋白亞基疫苗ZF2001(智飛生物的智克威得)，或者兩劑科興克爾來福加上ZF2001加強(qiáng)針。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、圓因生物科學(xué)創(chuàng)始人魏文勝在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時(shí)表示，團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)的基于奧密克戎變異株的環(huán)狀RNA疫苗，在BA.4/5面前保護(hù)力大打折扣，但另一款基于德爾塔變異株的環(huán)狀RNA疫苗“反而能夠提供保護(hù)”。他同時(shí)提到，“我們現(xiàn)在同時(shí)也在開發(fā)更廣譜的疫苗。”圓因生物于2021年4月創(chuàng)立于北京，利用自主研發(fā)的環(huán)狀RNA（circRNA）技術(shù)開發(fā)新冠疫苗是這家公司當(dāng)前的迫切目標(biāo)之一。
北京大學(xué)李兆基講席教授謝曉亮將此前的一些國(guó)內(nèi)外抗體藥物被逃逸的經(jīng)歷視作經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。他對(duì)澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“一旦被逃逸了，就前功盡棄，所有的投入就付諸東流。”他同時(shí)提到，“事實(shí)上，我們已經(jīng)篩選出大批這樣的高活性廣譜β冠狀病毒B譜系中和抗體并選定了候選藥物，正在準(zhǔn)備進(jìn)行臨床研究?！敝x曉亮課題組參加的昌平實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)正在集中力量開發(fā)廣譜中和抗體。
復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長(zhǎng)姜世勃教授自新冠疫情伊始，就多次呼吁要盡快地研發(fā)高效、廣譜抗新冠疫苗、抗體和藥物，應(yīng)對(duì)未來的病毒變異?！暗?dāng)時(shí)并未引起人們的關(guān)注，甚至還有專家認(rèn)為冠狀病毒并不易突變，如中東地區(qū)流行的MERS冠狀病毒已有8年之久，至今也沒有發(fā)生明顯變異。”姜世勃對(duì)澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，疫苗開發(fā)商此前基本上都是采用‘以變應(yīng)變’的策略，在變異株出現(xiàn)后才匆忙研發(fā)針對(duì)該變異株的新疫苗，“這就永遠(yuǎn)處于‘被動(dòng)挨打’的局面。”。
姜世勃強(qiáng)調(diào)，采用“以不變應(yīng)萬變”的策略研發(fā)廣譜抗冠疫苗的確是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨的任務(wù)，“但即使這次用不上，以后肯定是有用的。希望有關(guān)部門對(duì)這種戰(zhàn)略儲(chǔ)備性的研究要高度重視和支持?！?br/>值得關(guān)注的是，BA.5已經(jīng)在國(guó)內(nèi)掀起波瀾。7月2日，西安出現(xiàn)新一輪疫情，3天之后，陜西省疾控中心經(jīng)過全基因組測(cè)序后確定，本輪疫情毒株為BA.5.2分支，這是中國(guó)大陸首次報(bào)告BA.5本土疫情。隨后，北京、遼寧、天津、上海等地均陸續(xù)檢測(cè)出BA.5毒株。而在此前的5月，國(guó)內(nèi)從輸入病例中首次檢出BA.4和BA.5。
國(guó)家衛(wèi)健委疾控局有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，正密切關(guān)注有關(guān)國(guó)家BA.4和BA.5的流行趨勢(shì)，及時(shí)跟進(jìn)全球關(guān)于新型變異株的研究進(jìn)展，及時(shí)評(píng)估研判，指導(dǎo)各地落實(shí)好《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第九版）》的要求，科學(xué)精準(zhǔn)做好奧密克戎變異株疫情的防控工作。
BA.4/5：更具傳染性且更易造成抗體逃逸
新的變異株是否會(huì)取代當(dāng)下的主流毒株，一旦成功“接班”，又將如何撼動(dòng)既有的預(yù)防和治療策略？這是科學(xué)界、疫苗和藥物生產(chǎn)商以及各國(guó)政府在這兩年多的時(shí)間里密切關(guān)注的問題。
BioNTech首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Ugur Sahin博士此前即表示，“奧密克戎出現(xiàn)了新進(jìn)化的亞系，在競(jìng)爭(zhēng)中擊敗了BA.1，并表現(xiàn)出越來越大的免疫逃逸潛力的趨勢(shì)。因此，如果流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)給出了提示證據(jù)，我們將保持警惕，并準(zhǔn)備根據(jù)新出現(xiàn)的亞系迅速調(diào)整我們的奧密克戎候選疫苗?！?br/>“正如預(yù)期的那樣，病毒正在繼續(xù)進(jìn)化，這些新的、更具傳染性的亞變異株在世界各地變得更加具有主導(dǎo)地位，這并不奇怪?！备鐐惐葋喆髮W(xué)瓦格洛斯學(xué)院的內(nèi)科和外科醫(yī)生學(xué)院亞倫?戴蒙德艾滋病研究中心主任、中國(guó)工程院外籍院士何大一（David D. Ho）近日表示，“了解目前可用的疫苗和抗體治療方法如何應(yīng)對(duì)新的亞變異株，對(duì)于制定預(yù)防嚴(yán)重疾病、住院和死亡的策略至關(guān)重要?！?br/>7月5日，何大一團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了一項(xiàng)研究，團(tuán)隊(duì)研究了接受至少三劑mRNA疫苗，或兩次接種后感染奧密克戎的個(gè)體的抗體中和新的亞變異株的能力。他們得出，BA.2.12.1對(duì)接種疫苗及加強(qiáng)針的血清的抗性比BA.2高1.8倍，而BA.4/5的抗性大大提高至4.2倍，且因此更有可能導(dǎo)致突破性感染，即接種現(xiàn)有疫苗的情況下仍然被感染。此外，他們通過假病毒體外試驗(yàn)評(píng)估得出，只有CAB-A17、COV2-2130、2-7和LY-COV1404這4種單抗對(duì)BA.2.12.1和BA.4/5仍保持良好的體外效價(jià)，其中只有LY-COV1404（bebtelovimab）已被授權(quán)用于臨床治療。實(shí)際上，在更早之前的6月17日，謝曉亮等人在《自然》雜志發(fā)表的研究顯示，多數(shù)現(xiàn)存抗體藥物對(duì)奧密克戎中和活性大大下降。BA.2、BA.4和BA.5攜帶的S371F、D405N和R408S位點(diǎn)突變導(dǎo)致大部分β冠狀病毒廣譜抗體（如S309，即Sotrovimab）失活，仍然對(duì)BA.2.12.1和BA.4/BA.5保持中和活性的為L(zhǎng)Y-CoV1404（Bebtelovimab）和COV2-2130（Cilgavimab）。該研究最早于5月2日在線發(fā)布于bioRxiv預(yù)印本平臺(tái)，是世界首篇系統(tǒng)性研究BA.2.12.1和BA.4/5刺突蛋白結(jié)構(gòu)和體液免疫逃逸特性，揭示奧密克戎突變株“抗原原罪”或“免疫印跡”分子機(jī)制的研究論文，在國(guó)際學(xué)術(shù)界引起了廣泛關(guān)注。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，接種三針疫苗人群的血漿對(duì)BA.2.12.1和 BA.4/5的中和能力相比BA.2有大幅下降，且BA.1突破感染的康復(fù)者血漿對(duì)BA.2.12.1和BA.4/5的中和能力也有明顯下降。流式細(xì)胞分析和單細(xì)胞VDJ測(cè)序結(jié)果說明，BA.1突破感染主要喚起人體內(nèi)接種疫苗后產(chǎn)生的對(duì)原始株的體液免疫記憶，由此誘發(fā)的抗體可以同時(shí)中和原始株和BA.1，但對(duì)新變體的廣譜中和活性不佳，這符合“抗原原罪”或“免疫印跡”理論，提示基于BA.1的奧密克戎疫苗難以對(duì)新的突變體提供廣譜有效的預(yù)防能力，可能并不適合作為現(xiàn)有人群免疫背景下的加強(qiáng)針。
而此前的6月22日，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）刊登了來自哈佛大學(xué)Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心的最新研究。這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，接種了3針mRNA疫苗（BNT162b2）2周之后，受試者的中和抗體滴度對(duì)BA.4/5較新冠病毒原始毒株下降了21倍。同時(shí)，這一研究也顯示，BA.4和BA.5同樣能夠逃逸感染BA.1、BA.2所帶來的免疫。
從系統(tǒng)發(fā)育上來看，包括BA.4、BA.5在內(nèi)的新的亞變異株獨(dú)立于BA.2進(jìn)化。BA.4和BA.5的刺突蛋白是相同的，都有4個(gè)額外的突變，即Del69-70、L452R、F486V和R493Q。這些突變?cè)诖掏坏鞍識(shí)BD（受體結(jié)構(gòu)域）中的位置引起了人們的擔(dān)憂，即BA.4/5可能已經(jīng)進(jìn)化到可以進(jìn)一步逃逸中和抗體。RBD是病毒刺突蛋白與感染細(xì)胞受體ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）結(jié)合的區(qū)域，因此格外受到關(guān)注。
何大一等人指出，此前在Delta和Lambda變異中發(fā)現(xiàn)的L452殘基的M、R和Q替換，在很大程度上賦予了2類和3類RBD單抗（研究中將抗體分成4類）的抗性，其中L452R是更有害的突變。另外，F(xiàn)486V也可廣泛削弱幾種1類和2類RBD單抗的中和活性。但回復(fù)突變R493Q使BA.2對(duì)幾種1類和2類RBD單克隆抗體敏感，可被中和。他們的研究結(jié)果還表明，F(xiàn)486V突變降低了受體親和力，但R493Q回復(fù)突變提高了受體親和力。
研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了利用“加強(qiáng)針組”樣本繪制了一個(gè)可直觀顯示D614G、各種奧密克戎亞變體和個(gè)別點(diǎn)突變之間的抗原距離圖。該圖顯示，BA.4/5對(duì)接種疫苗和加強(qiáng)針的個(gè)體獲得的血清具有更強(qiáng)的中和抗性，其中一些突變導(dǎo)致抗體逃避。
何大一實(shí)驗(yàn)室成員、上述論文的第一作者王茜對(duì)澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，新冠病毒是RNA病毒，容易突變。與最早期的野生型病毒相比，奧密克戎的各個(gè)突變株在刺突蛋白區(qū)域積累了超過30個(gè)突變。其中的部分突變可以幫助病毒實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。
“我們的研究表明，BA.4/5與BA.1以及BA.2相比，對(duì)疫苗加強(qiáng)針接種者的血清中和活性降低了4倍左右。BA.4/5在人群中的傳播率、對(duì)保護(hù)性抗體的逃逸、以及潛在的進(jìn)一步突變，都值得我們擔(dān)憂?！彼赋觯绕涫乾F(xiàn)在有研究初步表明BA.5相對(duì)于BA.2更具致病性，需要進(jìn)行持續(xù)的關(guān)注和研究。
不過，截至目前，關(guān)于BA.4/5的致病性研究相對(duì)較少?？傮w而言，相比BA .1、BA.2主要感染上呼吸道，目前的初步研究顯示，BA.4、BA.5更能走肺，其在人肺泡上皮細(xì)胞中復(fù)制能力更強(qiáng)。
此前來自東京大學(xué)、京都大學(xué)、北海道大學(xué)、九州大學(xué)、神戶大學(xué)、以色列魏茨曼科學(xué)研究所等27家科研單位在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上聯(lián)合發(fā)表研究，顯示在人類肺泡上皮細(xì)胞中的復(fù)制效率高于BA.2，特別是BA.4、BA.5比BA.2在肺泡上皮細(xì)胞中有著更強(qiáng)的細(xì)胞融合能力。
為了測(cè)試奧密克戎諸多變異毒株在人肺泡上皮細(xì)胞中的復(fù)制能力，研究團(tuán)隊(duì)通過反向遺傳學(xué)準(zhǔn)備了嵌合重組帶有L452R突變的SARS-CoV-2病毒，實(shí)驗(yàn)顯示BA.4、BA.5對(duì)人肺泡上皮細(xì)胞感染形成的斑塊大于BA.2感染形成的斑塊。研究者通過實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，BA.4、BA.5在人類iPSC衍生的肺泡上皮細(xì)胞中復(fù)制能力比BA.2高效得多。
世衛(wèi)組織在7月6日發(fā)布的疫情周報(bào)中則強(qiáng)調(diào)，目前還沒有證據(jù)表明BA.4、BA.5或BA.2.12.1的嚴(yán)重程度與BA.2相比有任何變化。但是，BA.2.12.1、BA.4和BA.5的流行率上升與世衛(wèi)組織若干區(qū)域的病例增加相吻合。在一些國(guó)家，病例的增加還導(dǎo)致住院、ICU入院和死亡人數(shù)激增。
而來自南非的研究團(tuán)隊(duì)6月28日在預(yù)印本平臺(tái)medRxiv發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)Omicron BA.4/5感染者病情嚴(yán)重程度的文章。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，真實(shí)世界中，南非實(shí)驗(yàn)室確診的奧密克戎BA.4/5病例的病死比例1.9%；與BA.1病例相比，BA.4/5病例發(fā)生病死或危重癥的風(fēng)險(xiǎn)無差別，均低于更早的毒株。研究同時(shí)指出，疫苗接種仍能有效預(yù)防BA.4/5感染后發(fā)生危重癥或病死，3劑疫苗接種的有效性為73%。
不過，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，南非暴發(fā)了多輪大規(guī)模的新冠感染，多個(gè)關(guān)切變異株均首先在南非檢測(cè)到，該地區(qū)人群的免疫系統(tǒng)對(duì)BA.4/5的抵抗力或值得探討。
王茜強(qiáng)調(diào)，接種現(xiàn)有的COVID-19疫苗，特別是接種加強(qiáng)針，對(duì)預(yù)防BA.4/5的感染依舊有效，并仍可降低BA.4/5感染導(dǎo)致的重癥率。
謝曉亮提到，“BA.4/5與之前大家熟悉的BA.1和BA.2相比，在傳播上會(huì)有一定優(yōu)勢(shì)，但在我國(guó)目前動(dòng)態(tài)清零的防控政策下，仍可以得到有效控制。此外，三針滅活疫苗對(duì)奧密克戎各亞型的防感染作用雖然顯著降低，但仍能有效降低住院和死亡率?！?br/>疫苗生產(chǎn)商緊急應(yīng)對(duì)，能趕上今年秋冬季嗎？
眼下熱議的一個(gè)問題是，是否需要加緊推出新的疫苗來應(yīng)對(duì)秋冬季？新的疫苗其成分該如何選擇？基于BA.1的候選疫苗是否已經(jīng)“過時(shí)”？
“根據(jù)我們對(duì)BA.1康復(fù)者血漿的測(cè)試可以推測(cè)，基于BA.1的疫苗大概率對(duì)BA.4/5的效果不會(huì)很好?！敝x曉亮表示，國(guó)外也已經(jīng)推出了原始株和BA.1組合的多價(jià)mRNA疫苗，其對(duì)BA.4/5等新毒株的有效性也大幅下降，具體效果還需要臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。
“而加入BA.4/5的二價(jià)疫苗雖然會(huì)對(duì)目前的毒株效果可能更好，但不能排除在臨床試驗(yàn)過程中被未來的新毒株快速逃逸。”他補(bǔ)充道。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)疫苗及相關(guān)生物制品咨詢委員會(huì)6月28日舉行了一場(chǎng)會(huì)議，公開討論了2022年秋冬季節(jié)是否有必要改變目前的COVID-19疫苗的疫苗株組成，以作加強(qiáng)針。
FDA生物制劑評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）主任Peter Marks博士表示，咨詢委員會(huì)以壓倒性投票贊成在COVID-19疫苗中加入一種SARS-CoV-2奧密克戎成分，從2022年秋季開始在美國(guó)用于加強(qiáng)針。會(huì)議建議COVID-19疫苗制造商，在當(dāng)前的疫苗成分中添加奧密克戎BA.4/5刺突蛋白成分，制造一種雙成分(二價(jià))加強(qiáng)針疫苗，這些疫苗可能在2022年秋初至秋中開始使用。
值得一提的是，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)授權(quán)時(shí)，將不會(huì)要求公司提交針對(duì)BA.4/5的新的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，而是將依賴于針對(duì)早期奧密克戎變異株BA.1的有效性研究。Marks稱，這與處理流感毒株變化的方法非常相似，會(huì)有一些氨基酸差異，但預(yù)計(jì)在安全性方面不會(huì)有任何差異?！拔覀兒軜芬膺@樣做，因?yàn)檫@將幫助我們走在事情的前面。”
實(shí)際上，在奧密克戎早期毒株出現(xiàn)時(shí)，各家疫苗研發(fā)和生產(chǎn)商已經(jīng)開始著手準(zhǔn)備更適應(yīng)的疫苗。莫德納在6月22日宣布了二價(jià)(奧密克戎BA.1) COVID-19加強(qiáng)針候選疫苗mRNA-1273.214的新臨床數(shù)據(jù)。在先前已接種疫苗和接種加強(qiáng)針的參與者中，接種一個(gè)月后，50μg mRNA-1273.214加強(qiáng)針劑量在所有參與者中引發(fā)了對(duì)奧密克戎亞型BA.4和BA.5的有效中和抗體反應(yīng)，無論之前是否感染。
不過，相較于BA.1，針對(duì)BA.4/5的中和效價(jià)大約降低了3倍?；谒械臄?shù)據(jù)，莫德納稱正努力在未來幾周內(nèi)完成監(jiān)管申報(bào)，要求將加強(qiáng)針疫苗的成分更新為mRNA-1273.214。
莫德納的首席執(zhí)行官Stéphane Bancel還表示，準(zhǔn)備從8月開始供應(yīng)下一代二價(jià)加強(qiáng)針，“趕在秋季初因奧密克戎亞變體導(dǎo)致SARS-CoV-2感染可能上升之前?！?br/>莫德納方面最新的消息則是，7月11日，該公司在披露mRNA-1273.214加強(qiáng)針的最新臨床數(shù)據(jù)之外，正式宣布推進(jìn)另一種針對(duì)BA.4/5的二價(jià)候選疫苗mRNA-1273.222。莫德納稱，與目前授權(quán)的加強(qiáng)針相比，mRNA-1273.214二價(jià)加強(qiáng)針是在秋季加強(qiáng)針接種季之前在臨床試驗(yàn)中對(duì)BA.4/5株顯示顯著更高滴度的候選疫苗。而mRNA 1273.222是基于BA.4/5株，并且正在按照FDA最近的建議進(jìn)行開發(fā)。
至于輝瑞公司和BioNTech方面，此前的6月25日，兩家公司公布了相關(guān)數(shù)據(jù)，評(píng)估了兩種奧密克戎適應(yīng)性COVID-19候選疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：一種是單價(jià)疫苗，另一種是二價(jià)疫苗，即由輝瑞-BioNTech COVID-19疫苗和奧密克戎BA.1的S蛋白的候選疫苗組合而成。2/3期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與兩家公司目前的COVID-19疫苗相比，兩種候選奧密克戎疫苗的加強(qiáng)針對(duì)BA.1的免疫應(yīng)答顯著更高。
類似的，他們?cè)谝豁?xiàng)對(duì)56歲及以上參與者血清進(jìn)行的SARS-CoV-2活病毒中和試驗(yàn)中，兩種奧密克戎適應(yīng)性的候選疫苗都能中和BA.4和BA.5，但其中和程度低于BA.1，滴度約比BA.1低3倍。輝瑞和BioNTech稱，在未來的幾周內(nèi)將繼續(xù)收集更多關(guān)于BA.4/BA.5的研究數(shù)據(jù)。
而早在今年1月啟動(dòng)基于奧密克戎BA.1的COVID-19疫苗研究時(shí)，BioNTech首席執(zhí)行官及聯(lián)合創(chuàng)始人Ugur Sahin教授就表示，“疫苗繼續(xù)能對(duì)奧密克戎引起的嚴(yán)重疾病提供強(qiáng)有力的保護(hù)。然而，新的數(shù)據(jù)表明，疫苗誘導(dǎo)的對(duì)感染和輕度至中度疾病的保護(hù)衰退比之前的毒株觀察到的更快?！贬槍?duì)最新的BA.4/5, Sahin同樣持謹(jǐn)慎態(tài)度，以評(píng)估是否需要迅速調(diào)整候選疫苗。
6月29日，輝瑞公司和BioNTech還宣布了與美國(guó)政府達(dá)成一項(xiàng)新的疫苗供應(yīng)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，美國(guó)政府將獲得1.05億劑新冠疫苗(30μg、10μg、3μg)，將向兩家公司支付32億美元。這其中即可能包括奧密克戎修改版的成人COVID-19疫苗，當(dāng)然前提是獲得FDA的授權(quán)批準(zhǔn)。這些疫苗計(jì)劃最早于2022年夏末交付，并將持續(xù)到今年第四季度。
值得一提的是，輝瑞公司和BioNTech也已對(duì)外披露，他們還在開發(fā)針對(duì)BA.4/5變異株的特異性加強(qiáng)針，但目前仍處于早期測(cè)試階段。
然而，需要考慮的一點(diǎn)是，如果轉(zhuǎn)為針對(duì)BA.4/5變異株的疫苗，或許會(huì)推遲這些疫苗投入市場(chǎng)的時(shí)間。比如，輝瑞公司和BioNTech此前就提到，兩家公司實(shí)際上已經(jīng)開始生產(chǎn)奧密克戎適應(yīng)性候選疫苗，以便在獲得授權(quán)或批準(zhǔn)后，迅速開始交付。
就國(guó)內(nèi)來看，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所、武漢生物制品研究所研發(fā)的BIBP-新型冠狀病毒滅活疫苗(奧密克戎變異株)、WIBP-新型冠狀病毒滅活疫苗(奧密克戎變異株)兩款疫苗，以及科興控股生物技術(shù)有限公司研發(fā)的克爾來福-奧密克戎株新型冠狀病毒滅活疫苗均在臨床試驗(yàn)階段。
而智飛生物方面此前也透露，中科院微生物所與該公司正在推進(jìn)該針對(duì)奧密克戎變異株的新一代重組蛋白新冠疫苗的研發(fā)，預(yù)計(jì)在7月份進(jìn)行臨床申報(bào)。而高福等人在上述的最新文章中還提出另一種方案，接種重組蛋白疫苗ZF2001，并且將第二針與第三針的接種間隔延長(zhǎng)到4-6個(gè)月，能使接種者對(duì)BA.4/BA.5的中和抗體水平相對(duì)更高。他們認(rèn)為，這一接種策略可能有助于國(guó)內(nèi)目前應(yīng)對(duì)BA.5在內(nèi)的突變株。
另外，康希諾生物針對(duì)包括奧密克戎在內(nèi)的變異株的新型冠狀病毒mRNA疫苗也于2022年4月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》，目前已啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。
魏文勝對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆癇A.4/5免疫逃逸的確非常厲害，我們也看到了這個(gè)很重要的特點(diǎn)，所以我們也在開發(fā)不同方案的疫苗，來應(yīng)對(duì)快速變異的毒株。”他提到，圓因生物也在加緊IND申報(bào)。
王茜對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，目前的COVID-19疫苗以早期野生型刺突蛋白為靶標(biāo)，旨在誘導(dǎo)保護(hù)性抗體?！半m然疫苗對(duì)現(xiàn)有的各種突變株都具有一定的保護(hù)效果，但是效價(jià)卻有所降低。對(duì)于未來的疫苗設(shè)計(jì)，以野生型及奧密克戎刺突蛋白為靶標(biāo)的雙價(jià)疫苗是一種選擇，可以誘導(dǎo)具有交叉保護(hù)活性的抗體。”
廣譜方案，能否扭轉(zhuǎn)“被動(dòng)挨打”局面？
接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪的多位專家和疫苗、抗體的開發(fā)人員均提到一個(gè)關(guān)鍵詞——廣譜。
姜世勃提到，當(dāng)下COVID-19大流行下，廣譜抗冠疫苗和藥物可歸為四類：第一類為“小廣譜”，即針對(duì)SARS-CoV-2及其變異株（包括奧密克戎BA.4/5）；第二類為“中廣譜”，針對(duì)β冠狀病毒B譜系，即除了SARS-CoV-2及其變異株，還包括SARS-CoV-1及其變異株和來自蝙蝠的SARS相關(guān)病毒（SARSr-CoV）等；第三類為“大廣譜”，即包括整個(gè)β冠狀病毒，在第二類的基礎(chǔ)上，還囊括了MERS-CoV等；第四類則為“超廣譜”，即所有可感染人的冠狀病毒（HCoVs）。
“現(xiàn)在很多研發(fā)團(tuán)隊(duì)和公司都在做‘小廣譜’疫苗，但迄今為止還沒有成功的例子?！苯啦硎荆暗茸儺愔瓿霈F(xiàn)后利用研發(fā)第一代新冠疫苗的技術(shù)平臺(tái)，采用‘以變應(yīng)變’的策略，可以快速地研發(fā)出針對(duì)變異株的新疫苗。但缺點(diǎn)是在新疫苗上市之前，又一個(gè)新的變異株開始流行了，造成疫苗研發(fā)的速度永遠(yuǎn)趕不上病毒變異的速度。”
他同時(shí)再次強(qiáng)調(diào)，采用“以不變應(yīng)萬變”的策略，是在毫無成功先例的條件下開展原創(chuàng)性的研究，的確具有很高的難度和較慢的速度?！暗Ｍ嘘P(guān)部門一定要重視起來，盡早地支持相關(guān)的研究，盡快地研發(fā)出未來可用的‘大廣譜’疫苗和藥物，防控未來的新冠病毒變異株（如BA.6、BA.7等），甚至新變種（如SARS-CoV-3）的流行?！?img src="http://img.ccschy.com/d/file/p/2022/07/16/10/p2a3k3tws0k.jpg"/>他舉例提到，目前在中東地區(qū)，已有患者同時(shí)感染奧密克戎和MERS-CoV,“如果這兩個(gè)病毒在免疫缺陷（如艾滋?。┗颊唧w內(nèi)發(fā)生了重組，產(chǎn)生的新變種（如SARS-CoV-3）可能具有SARS-CoV-2那樣的高傳播力和MERS-CoV那樣的高致死率，那將會(huì)導(dǎo)致另一場(chǎng)人類的災(zāi)難?！?br/>王茜也表示，新冠病毒還在持續(xù)變異中，且自然界中的其他非典及新冠類似的病毒仍然具有潛在感染人類的可能?！耙赃@些病毒的保守區(qū)域表位作為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)廣譜疫苗具有很高的前景?！?br/>就此問題，謝曉亮也談到，“一種策略是技術(shù)成熟的前提下，在政策層面加速疫苗更新?lián)Q代，類似每年更新的流感疫苗。另一種更‘一勞永逸’的策略是通過人工設(shè)計(jì)抗原來制造不易被突變逃逸的、特異性激活強(qiáng)中和廣譜抗體的β冠狀病毒通用疫苗，以更好地應(yīng)對(duì)新冠突變株和未來可能會(huì)感染人類的冠狀病毒?！?br/>對(duì)于后者，謝曉亮補(bǔ)充道，該思路難度很大，“需要我們對(duì)抗原的免疫原性非常了解，但這方面的基礎(chǔ)科研目前還存在較大空白，我們通過對(duì)大量中和抗體的研究已經(jīng)對(duì)抗原有了初步了解，成功的新冠通用疫苗問世還需等待較長(zhǎng)的時(shí)間。”
實(shí)際上，早在2021年10月，杜克—新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授王林發(fā)等人發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究即證明，為SARS-CoV-1感染的幸存者接種BNT162b2 mRNA疫苗后，誘導(dǎo)產(chǎn)生了有效的跨進(jìn)化枝β冠狀病毒B譜系中和抗體。這些抗體水平高且廣譜，不僅可中和已知的關(guān)切變異株，而且可中和在蝙蝠和穿山甲中發(fā)現(xiàn)的、且有可能導(dǎo)致人類感染的β冠狀病毒B譜系病毒。
王林發(fā)等人認(rèn)為，他們的觀察結(jié)果表明了β冠狀病毒B譜系疫苗策略的可行性。而對(duì)于另一防疫工具中和抗體，“廣譜”也是重要的方案。
謝曉亮表示，目前國(guó)外大部分批準(zhǔn)使用的抗體藥物相繼被奧密克戎逃逸，而國(guó)內(nèi)目前用于治療的中和抗體也沒有一個(gè)能對(duì)BA.4/5等新毒株保持足夠中和活性的?！盀榱吮M量避免這種逃逸現(xiàn)象，我們需要在實(shí)驗(yàn)室篩選出針對(duì)β冠狀病毒B譜系的廣譜中和抗體。這類抗體結(jié)合在抗原不易突變的位點(diǎn)上，并對(duì)現(xiàn)有所有新冠病毒突變株和多數(shù)相關(guān)的β冠狀病毒都有強(qiáng)效中和能力，更難被逃逸?！?br/>據(jù)悉，其實(shí)驗(yàn)室和合作團(tuán)隊(duì)目前也已經(jīng)篩選出大批這樣的高活性廣譜β冠狀病毒B譜系中和抗體并選定了候選藥物，正在準(zhǔn)備進(jìn)行臨床研究。
謝曉亮等人的上述研究顯示，他們篩選出了一對(duì)表位不沖突的廣譜中和抗體組合SA58和SA55，該抗體對(duì)能高效中和包括奧密克戎株新亞型在內(nèi)所有流行過的突變株，以及非典病毒、RaTG13、Pangolin-GD等β冠狀病毒B譜系病毒。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這有望成為對(duì)目前流行株和將來可能出現(xiàn)的突變株兼具強(qiáng)效預(yù)防和治療效果的藥物。
對(duì)于上述SA58和SA55的篩選，謝曉亮認(rèn)為其團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì)在于高通量酵母展示深度突變掃描技術(shù)（DMS）。在新冠病毒入侵過程中，受體結(jié)合域(RBD)因與人體細(xì)胞膜的ACE2受體結(jié)合而發(fā)揮著關(guān)鍵作用?！癛BD主要由201個(gè)氨基酸組成，我們通過PCR將這201個(gè)位點(diǎn)的每一個(gè)氨基酸都突變成其他19種，總共得到了近4000種RBD突變，將帶有這4000種不同氨基酸突變的RBD蛋白分別展示到酵母細(xì)胞表面，通過篩選逃逸中和抗體結(jié)合的酵母細(xì)胞，測(cè)定這些細(xì)胞展示的RBD蛋白帶有的突變氨基酸，可以得到每種中和抗體的突變逃逸位點(diǎn)?！?br/>最終，研究團(tuán)隊(duì)通過分析1640種抗體（包括從接種過新冠疫苗的非典康復(fù)者血液中篩出的中和抗體）的突變逃逸位點(diǎn)，篩選出廣譜中和抗體組合SA58和SA55。初步實(shí)驗(yàn)也證明，SA55和SA58 將很難被以后的新冠變異株逃逸。
謝曉亮反復(fù)強(qiáng)調(diào)，“找到高活性的中和抗體不難，難就難在找到不會(huì)很容易被逃逸的中和抗體。”
騰盛博藥高級(jí)副總裁、生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青博士在過去的很多年里做的即是抗病毒的廣譜抗體的研發(fā)。對(duì)于此次疫情下討論的中和抗體，她認(rèn)為，“需要花很多時(shí)間和精力去尋找血樣來源，挑戰(zhàn)是有，但并不是做不到。”朱青在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）采訪時(shí)談到，“比如說，我們現(xiàn)在做的很多抗體都是從感染了新冠病毒的患者血液當(dāng)中去篩選B細(xì)胞、尋找抗體。研發(fā)廣譜抗體的話，就需要去找感染了類似于新冠病毒的別的病毒家族的患者，這樣就會(huì)有很大的機(jī)會(huì)找到廣譜的抗體?！?br/>朱青等人所在的騰盛華創(chuàng)（由騰盛博藥、清華大學(xué)和深圳市第三人民醫(yī)院共同成立）團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授團(tuán)隊(duì)與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團(tuán)隊(duì)此前研發(fā)的新冠中和抗體藥物——安巴韋單抗（BRII-196）/羅米司韋單抗（BRII-198）于2021年12月被中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，7月7日在國(guó)內(nèi)正式商業(yè)化上市。
朱青同時(shí)談到，針對(duì)奧密克戎第二代變種的藥物研發(fā)，“我們目前還在繼續(xù)關(guān)注一些廣譜的抗體，這些研究目前都在合作中?！?br/>值得注意的是，無論是何大一團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)還是謝曉亮等人的試驗(yàn)均顯示，對(duì)BA.4/5仍保持良好體外效價(jià)的單抗中并不包括安巴韋單抗/羅米司韋。
在病毒持續(xù)變異的過程中，現(xiàn)有的療法實(shí)際上也處于同步的動(dòng)態(tài)評(píng)估中。
以葛蘭素史克(GSK.L)和Vir Biotechnology開發(fā)的靜脈注射單克隆抗體藥物sotrovimab為例，F(xiàn)DA在今年的4月5日即宣布，由于奧密克戎BA.2亞型變異株引起的COVID-19病例比例超過50%，而數(shù)據(jù)顯示sotrovimab的授權(quán)劑量不太可能對(duì)BA.2亞型有效，因此Sotrovimab不再在美國(guó)范圍內(nèi)獲得授權(quán)?！搬t(yī)療服務(wù)提供者在為確診患者選擇合適的治療方案時(shí)，應(yīng)該使用其他經(jīng)批準(zhǔn)或授權(quán)的產(chǎn)品?！盕DA當(dāng)時(shí)補(bǔ)充稱，將繼續(xù)在美國(guó)所有地區(qū)監(jiān)測(cè)BA.2，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候提供后續(xù)溝通。