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7月9日上午，深圳市第三人民醫(yī)院，經(jīng)過(guò)近一個(gè)小時(shí)的靜脈注射，一位82歲的新冠患者完成了1000毫克安巴韋單抗加1000毫克羅米司韋單抗的聯(lián)合治療。

兩天前，該患者被確診為新冠肺炎，入院接受治療。因?yàn)榇饲八麖奈唇臃N過(guò)新冠疫苗，且已經(jīng)出現(xiàn)了嗅覺(jué)減退的癥狀，再加上年事已高，原本就有心包積液、主動(dòng)脈硬化等基礎(chǔ)疾病，醫(yī)生評(píng)估其“隨時(shí)有發(fā)展為重癥的危險(xiǎn)”。

就在院方和家人一籌莫展的時(shí)候，7月9日凌晨，由騰盛博藥自主研發(fā)的100人份新冠中和抗體安巴韋單抗和羅米司韋單抗運(yùn)抵醫(yī)院。

△2022年7月9日，全國(guó)首批中和抗體藥物送達(dá)深圳市第三人民醫(yī)院

去年12月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法上市，用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中，青少年（12-17歲，體重≥40 kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。此獲批是基于由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的包括837例入組門診患者的全球ACTIV-2研究三期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法使臨床進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的新冠門診患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低80%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。截至28天的臨床終點(diǎn)，治療組為零死亡而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。同時(shí)，無(wú)論早期即開(kāi)始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)）還是晚期才開(kāi)始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內(nèi)）的患者，住院和死亡率均顯著降低，這為新冠患者提供了更長(zhǎng)的治療窗口期。

自獲得國(guó)家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)后，騰盛博藥經(jīng)過(guò)了6個(gè)多月的生產(chǎn)質(zhì)量核查及準(zhǔn)備，最終于今年7月7日獲得該抗體藥物的商業(yè)放行，正式開(kāi)啟了商業(yè)化銷售進(jìn)程。

此時(shí)，距離首批藥物商業(yè)放行還不到48小時(shí)。鑒于該患者的病情，醫(yī)院馬上為其進(jìn)行了安巴韋單抗和羅米司韋單抗的聯(lián)合治療，他也成為該藥物上市銷售后，國(guó)內(nèi)首位接受治療的新冠患者。

“對(duì)于老年人，腫瘤患者，以及有基礎(chǔ)疾病的患者，我們會(huì)有一個(gè)預(yù)判，會(huì)第一時(shí)間把藥用上去?！鄙钲谑械谌嗣襻t(yī)院盧洪洲院長(zhǎng)表示，此位患者的情況也驗(yàn)證了他們的判斷，用藥兩天后，患者體內(nèi)的病毒量轉(zhuǎn)陰，原有的基礎(chǔ)疾病也沒(méi)有加重，免疫機(jī)制等各方面得到明顯改善。

作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)全自主研發(fā)的新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物，安巴韋單抗和羅米司韋單抗從研發(fā)到上市共經(jīng)歷了27個(gè)月的時(shí)間。巧合的是，最初這一對(duì)抗體就是從深圳市第三人民醫(yī)院的新冠康復(fù)患者的血清中分離獲得，現(xiàn)在它又最早用于深圳市第三人民醫(yī)院的新冠患者救治。

只是，在這27個(gè)月的輪回中，無(wú)論是騰盛博藥，還是政府相關(guān)部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專家，都傾注了難以計(jì)數(shù)的心血，付出了艱苦卓絕的努力。

對(duì)目前所有變異株都有效

自從去年底安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法獲批上市以來(lái)，接力棒就一直緊緊握在騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶的手里。

羅永慶告訴八點(diǎn)健聞，6個(gè)多月的時(shí)間里，騰盛博藥做了大量細(xì)致的工作來(lái)保證藥物的高標(biāo)準(zhǔn)量產(chǎn)。“我們連同藥物的受托生產(chǎn)方藥明生物，在半年時(shí)間里至少接受了5次生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）核查，包括國(guó)家藥監(jiān)局、無(wú)錫藥監(jiān)局、上海藥監(jiān)局、北京藥監(jiān)局等，每一次核查，都按照最高的標(biāo)準(zhǔn)出具報(bào)告。”

直到今年6月30日，北京藥監(jiān)局下發(fā)批文，允許安巴韋單抗和羅米司韋單抗可以正常生產(chǎn)和上市銷售。7月7日，首批藥品下線放行，火速支援國(guó)內(nèi)的新冠疫情救治工作。

△羅米司韋單抗注射液和安巴韋單抗注射液

盡管距離藥品獲批已經(jīng)過(guò)去了半年，期間新冠病毒經(jīng)歷了多輪毒株變異，但安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法卻奇跡般地對(duì)所有變異株都保持了中和活性，包括最新流行的奧密克戎BA.4和BA.5亞型變異株。

以BA.4/5為例，根據(jù)體外病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該聯(lián)合療法對(duì)中和奧密克戎BA.4/5亞型變異株的半數(shù)抑制濃度（IC50）為2.445ug/ml。結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)模型數(shù)據(jù)，單次靜脈注射1000毫克安巴韋單抗和1000毫克羅米司韋單抗一周時(shí)的血藥濃度是針對(duì)BA.4/5相應(yīng)IC50的126倍或90%抑制濃度（IC90）的21倍以上，為此判斷這一聯(lián)合療法對(duì)BA.4/5繼續(xù)保持中和活性。

“BA.5多了兩個(gè)蛋白突變，其中一個(gè)蛋白突變會(huì)讓病毒和肺泡上皮細(xì)胞的結(jié)合更加緊密。而我們這對(duì)抗體，一個(gè)能直接阻斷病毒和肺泡上皮細(xì)胞受體的結(jié)合，另一個(gè)則是從側(cè)面進(jìn)行干擾。打個(gè)比方，病毒想撬鎖進(jìn)入我們的細(xì)胞，我們可以先把鎖芯堵上，再去破他的撬鎖工具，以此來(lái)起到保護(hù)作用。”騰盛博藥首席醫(yī)學(xué)官嚴(yán)立博士解釋道。

不僅如此，對(duì)于新冠病毒毒株未來(lái)可能發(fā)生的變異，嚴(yán)立也有十足的信心。“目前我們獲批的用量是單個(gè)抗體1000毫克，但在臨床試驗(yàn)時(shí)，我們測(cè)試過(guò)單個(gè)抗體3000毫克，都是安全的。這意味著即便今后有更新的變異株出現(xiàn)，影響了藥物的抑制活性，我們還可以通過(guò)提高給藥劑量的方式來(lái)應(yīng)對(duì)。”

最難的時(shí)候，更要做最好的藥

相比新冠疫苗和小分子藥物的局限性，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法為什么能夠經(jīng)受住多輪病毒變異的考驗(yàn)，這還要從藥物的研發(fā)說(shuō)起。

在最早期的藥物設(shè)計(jì)階段，深圳市第三人民醫(yī)院、清華大學(xué)和騰盛博藥構(gòu)成了一個(gè)穩(wěn)固的產(chǎn)學(xué)研鐵三角。深圳市第三人民醫(yī)院從首批新冠康復(fù)患者的血清分離出了206個(gè)抗體，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估篩選，騰盛博藥生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青博士帶領(lǐng)公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)選定了其中的一對(duì)抗體，對(duì)其進(jìn)行了基因修飾，也就是安巴韋單抗和羅米司韋單抗的雛形。

選擇做一對(duì)抗體，而非一個(gè)，是整個(gè)藥物研發(fā)中最關(guān)鍵的決定。正是這個(gè)設(shè)計(jì)，使得安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法直到今天依然對(duì)所有變異株都保持了中和活性。但在當(dāng)時(shí)，做一對(duì)抗體相當(dāng)于同時(shí)做兩款新藥，所需要的資金和人力都會(huì)翻倍，這對(duì)于成立還不到兩年，僅有40名員工的騰盛博藥來(lái)說(shuō)，是一個(gè)關(guān)乎生死的選擇。

△騰盛博藥團(tuán)隊(duì)

“雖然我們對(duì)自己的團(tuán)隊(duì)很有信心，但我們無(wú)法預(yù)估疫情的走向。如果我們花了那么大的代價(jià)去做這件事，而疫情很快結(jié)束了，那我們公司的所有投入也就前功盡棄了?！绷_永慶告訴八點(diǎn)健聞，這件事在公司內(nèi)部曾有過(guò)巨大的爭(zhēng)議，但大家最后還是義無(wú)反顧地投身到抗體藥物的研發(fā)中，“這在商業(yè)上可能不太成立，但我們做這個(gè)公司的初心，就是讓中國(guó)的傳染病患者能夠第一時(shí)間用上全世界最好的藥。”

做全世界最好的新冠特效藥，這個(gè)目標(biāo)貫穿了安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法從研發(fā)到獲批再到上市的全過(guò)程。遍布全球6個(gè)國(guó)家111家醫(yī)院的ACTIV-2臨床試驗(yàn)，涉及2000多位科學(xué)家，投入超過(guò)2億美金……一個(gè)值得注意的細(xì)節(jié)是，在這次報(bào)批國(guó)家藥監(jiān)局的過(guò)程中，騰盛博藥準(zhǔn)備的文字材料多達(dá)8萬(wàn)頁(yè)，堆在一起有三層樓那么高。

對(duì)于這樣一款國(guó)內(nèi)全自主研發(fā)的新冠特效藥，國(guó)家藥監(jiān)部門也給予了最大限度的支持，在不降低評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)的前提下，對(duì)其評(píng)審流程做了優(yōu)化，為藥品盡快上市爭(zhēng)取了時(shí)間。另一方面，由鐘南山院士牽頭，頂著疫情爆發(fā)的壓力，順利完成了安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法在國(guó)內(nèi)的二期臨床試驗(yàn)，為中國(guó)患者的臨床應(yīng)用提供了可靠的療效和安全性數(shù)據(jù)。

該研究結(jié)果顯示，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法在我國(guó)入組的重癥和非重癥SARS-CoV-2感染者中均表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性。未報(bào)道與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、輸液反應(yīng)、及由于不良事件導(dǎo)致的給藥終止或減量。入組的8例重癥SARS-CoV-2感染者均接受了抗體治療，其病毒載量較基線水平均明顯降低，無(wú)受試者出現(xiàn)病情加重導(dǎo)致使用機(jī)械通氣或死亡。在入組的40例非重癥SARS-CoV-2感染者中，與安慰劑組相比，接受抗體治療的受試者在病毒載量陰轉(zhuǎn)率（治療組93%，安慰劑組64%）、癥狀改善時(shí)間中位值（治療組8天，安慰劑組10天）和發(fā)展為重癥（治療組0%，安慰劑組5%）的比例等指標(biāo)中表現(xiàn)出一致的臨床獲益。這一研究結(jié)果與ACTIV-2國(guó)際三期研究包含837位受試者的結(jié)論吻合，為最終在中國(guó)的獲批創(chuàng)造了條件。

預(yù)防適應(yīng)癥箭在弦上

“現(xiàn)在無(wú)論哪個(gè)地方發(fā)現(xiàn)了疫情，有任何需求，當(dāng)?shù)卣紩?huì)第一時(shí)間聯(lián)系我們。目前我們已經(jīng)收到了20多個(gè)省市的采購(gòu)需求?！绷_永慶表示，由于新冠用藥自動(dòng)納入醫(yī)保，由醫(yī)保基金或地方財(cái)政覆蓋，所以藥品的商業(yè)化路徑還是以面向政府為主。

除了治療以外，鑒于安巴韋單抗和羅米司韋單抗屬于長(zhǎng)效中和抗體，半衰期分別為46天和76天，因此也具有一定的預(yù)防功能。尤其是對(duì)于一些無(wú)法接種疫苗，或者接種后無(wú)法產(chǎn)生抗體的人群，安巴韋單抗和羅米司韋單抗可以通過(guò)“被動(dòng)免疫”，對(duì)他們進(jìn)行保護(hù)。

“我們有規(guī)劃去開(kāi)發(fā)它的預(yù)防適應(yīng)癥，包括暴露前和暴露后。我們也期望以最大限度地來(lái)造福中國(guó)患者和助力防疫抗疫?！绷_永慶表示。

△2021年5月至12月期間，騰盛博藥贈(zèng)近3000人份中和抗體藥物，支援國(guó)內(nèi)疫情救治工作

將中和抗體用于新冠預(yù)防并不是沒(méi)有先例。

目前全球唯一獲批的新冠預(yù)防藥——阿斯利康的恩適德，就是一款中和抗體藥物，今年7月剛剛通過(guò)海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的特殊進(jìn)口審批。作為一款肌肉注射藥物，恩適德大約在注射后15天血藥濃度才能達(dá)到峰值。而在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的一期臨床研究顯示，靜脈輸注安巴韋單抗和羅米司韋單抗，5個(gè)小時(shí)就能達(dá)到最高濃度，效果更為立竿見(jiàn)影。

此前有不少專家認(rèn)為，中國(guó)之所以始終堅(jiān)持“動(dòng)態(tài)清零”的疫情防控政策，和老年群體疫苗接種率不高有關(guān)。在八點(diǎn)健聞《這些最應(yīng)該被保護(hù)的老年人，為什么遲遲不打新冠疫苗》一文中，我們對(duì)此做了深入的采訪報(bào)道，結(jié)論是很多老人并不是主觀抗拒接種疫苗，而是擔(dān)心禁忌癥和接種后的不良反應(yīng)。從這個(gè)層面上來(lái)看，如果安巴韋單抗和羅米司韋單抗能對(duì)無(wú)法接種疫苗的脆弱人群起到足夠有效的保護(hù)作用，或許真的能為中國(guó)疫情防控政策的調(diào)整留出空間。

新冠疫情進(jìn)入第三年，人類和病毒的斗爭(zhēng)還在繼續(xù)。面對(duì)這樣一場(chǎng)浩大的公共衛(wèi)生危機(jī)，我們需要更多創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)在面對(duì)這類生公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)的時(shí)候都能夠挺身而出，有責(zé)任、有擔(dān)當(dāng)，真正把人類福祉視為藥物研發(fā)的首要目標(biāo)。

就像羅永慶說(shuō)的那樣，“生命的成本很難用金錢來(lái)估量，這是制藥企業(yè)不可推卸的使命擔(dān)當(dāng)。”