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綜合報(bào)道

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為人體續(xù)命，豬準(zhǔn)備好了嗎

宛辰2022/07/19

摘要

不再受制于器官短缺的未來(lái)，還有多遠(yuǎn)？

作者 | 宛辰
編輯 | 靖宇

想象一下，如果你是一名心臟病患者，支撐你生命的「發(fā)動(dòng)機(jī)」即將熄火，換一顆他人的心臟，是唯一的選擇。但是，醫(yī)生很遺憾地告訴你，即便列入候選名單，你仍然需要 3 年時(shí)間才能等到一顆可供移植的心臟，你會(huì)是一種什么心情？

事實(shí)上，每年有幾十萬(wàn)病患陷在這樣一個(gè)無(wú)解的困境里。根據(jù)數(shù)據(jù)，在中國(guó)，能及時(shí)匹配到捐獻(xiàn)器官的病患只有區(qū)區(qū) 6%。放眼全球，這個(gè)數(shù)字也無(wú)法提得更高——畢竟，能捐獻(xiàn)的器官數(shù)量是極其有限的。

為了能擴(kuò)大捐獻(xiàn)器官的「供給」，科學(xué)家們甚至想到了聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)扯的方案：把動(dòng)物的器官移植給人體。對(duì)很多人來(lái)說(shuō)，這樣的想法聞所未聞甚至駭人聽(tīng)聞。事實(shí)上，這一可能性已經(jīng)被探索了幾十年，盡管其實(shí)現(xiàn)難度并不比登月更簡(jiǎn)單。

但是，好消息已經(jīng)傳來(lái)。

2022 年 1 月 7 日，57 歲的 Bannet David 因?yàn)樾呐K功能衰竭、不適合其他治療手段，而接受了豬心臟的移植手術(shù)，并延續(xù)了近兩個(gè)月（59 天）的生命。對(duì)此，業(yè)內(nèi)人士表示超出期待；畢竟，David 在手術(shù)前還患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病及其并發(fā)癥。

2022年5月9日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院紀(jì)念歷史上第一個(gè)接受轉(zhuǎn)基因豬心臟移植的 David Bennet

此前的半年時(shí)間里，還有 3 位腦死亡病人陸續(xù)接受了豬腎臟移植手術(shù)，且在觀察期內(nèi)，豬腎臟功能運(yùn)轉(zhuǎn)良好。

而最近的一個(gè)月里，又有 2 位腦死亡病人也接受了豬心臟的移植手術(shù)，72 小時(shí)的觀察期內(nèi)并未出現(xiàn)超急性免疫排斥反應(yīng)。

這 6 個(gè)案例共同釋放了一個(gè)信號(hào)：豬，正在為人類(lèi)器官短缺帶來(lái)希望。

對(duì)于已經(jīng)摸黑前行幾十年的研究人員和創(chuàng)業(yè)者而言，這樣的希望無(wú)疑是一劑強(qiáng)心針。如果豬作為人類(lèi)器官供體的技術(shù)路線被驗(yàn)證可行，其意義不亞于癌癥被攻克，將成為醫(yī)學(xué)界的圣杯，每年延續(xù)幾十萬(wàn)人的生命。

作為移植器官的主角，「供體豬」也正在飛上風(fēng)口。

這些看起來(lái)平平無(wú)奇的小豬，每頭的「研發(fā)」成本在百萬(wàn)元左右，「貴到下不去嘴」。同樣，研發(fā)養(yǎng)殖供體豬的公司，也開(kāi)始受到更多關(guān)注，這似乎在推動(dòng)豬作為人體器官的供體，向前一步。

「佩奇」上位

其實(shí)，把動(dòng)物的器官移植給人體這樣的技術(shù)路線，即異種器官移植，是器官移植的鼻祖。

幾百年前，人類(lèi)最開(kāi)始想到的器官供體就是動(dòng)物，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有器官捐獻(xiàn)，也就沒(méi)有人的器官可以用來(lái)移植。但是，由于動(dòng)物器官移植到人體的效果不佳，這才想到人類(lèi)捐獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)多年摸索和實(shí)驗(yàn)，目前，捐贈(zèng)人的器官作為器官移植的供體，已經(jīng)成為效果最理想的器官移植手段。

然而，新的困難在于，可供使用的人體器官數(shù)量始終非常有限，供給短缺。異種器官「不得不」再次走入人們的視線。

但這次回歸，異種器官移植已經(jīng)經(jīng)歷了近一個(gè)世紀(jì)的探索。在該領(lǐng)域深耕 40 年的陳忠華教授把這個(gè)探索進(jìn)程概括為「四次破冰之旅」，而這中間經(jīng)歷的「冰凍期」分別是 37 年、11 年、30 年。他表示，每次遇到瓶頸和失敗，這一探索均被迫中止，直到下一次契機(jī)。

顯然，最近一次的「冰河消融」之前，異種器官移植已經(jīng)坐了 30 年的冷板凳。陳忠華教授稱(chēng)之為「沉靜的 30 年」，但這卻不是沉寂的 30 年。

上世紀(jì) 90 年代，豬替代猴，被視為最理想的器官供體。這是因?yàn)樨i的器官大小與人相似，且易于基因改造，也具有繁殖快等優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)基因編輯的豬，可以最大程度減少人體器官對(duì)它的免疫排斥。異種器官移植進(jìn)入了「豬成為供體」的研究探索階段。與此同時(shí)，諸如克隆、免疫抑制劑等生物技術(shù)的發(fā)展，再一次為異種器官移植的破冰，提供了動(dòng)力。

銖積寸累，直到最近一年發(fā)生的故事，終于打破了 30 年的沉靜。

2021 年 9 月、11 月和 12 月，兩個(gè)美國(guó)團(tuán)隊(duì)分別為 3 位腦死亡人類(lèi)受體移植了經(jīng)過(guò)基因編輯的豬腎，移植器官均存活 2 天以上，且未出現(xiàn)超急性免疫排斥反應(yīng)。

這三個(gè)案例讓人驚喜，因?yàn)閬?lái)之不易。

此前，經(jīng)過(guò)基因編輯的豬器官只能移植到非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（比如：猴）體內(nèi)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性，不被允許臨床上進(jìn)行人體驗(yàn)證。但是，盡管非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的基因與人類(lèi)有 80%—90% 的相似性，可仍有很大不同。這就形成了悖論：即便不停地把豬器官移植到猴身上實(shí)驗(yàn)，也替代不了人，而無(wú)法驗(yàn)證移植到人類(lèi)體內(nèi)的安全性和有效性，就無(wú)法上臨床。

直到紐約大學(xué) Robert Montgometry 教授提出建議，這一悖論才出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。Montgometry 教授認(rèn)為，可以在猴和人類(lèi)之間插入一個(gè)亞臨床模型，也就是腦死亡的病人，如果實(shí)驗(yàn)成功，則進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)爭(zhēng)議就沒(méi)那么大了。這個(gè)巧妙的提案最終在 2019 年得到了美國(guó)食品藥監(jiān)局（FDA）的應(yīng)允。

最令人振奮的事發(fā)生在 2022 年 1 月 7 日，一名患有嚴(yán)重心臟病的病人 David Bennett 不適合接受人體心臟移植。主治醫(yī)生 Bartley Griffith 向美國(guó) FDA 申請(qǐng)了同情使用的特別批準(zhǔn)，依據(jù)規(guī)定，醫(yī)生可以在窮盡所有治療手段后訴諸實(shí)驗(yàn)性療法。David 自己也同意接受基因編輯豬心臟的移植手術(shù)。

David接受的基因編輯豬心臟｜來(lái)源：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院

術(shù)后，David 的身體狀況良好，還在醫(yī)護(hù)人員的陪同下看了超級(jí)碗比賽。最終，經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟為 David 延續(xù)了 59 天的生命。

至此，探索了幾十年的基因編輯豬終于「意外地」第一次進(jìn)行了人體驗(yàn)證，且延續(xù)了人體近兩個(gè)月的生命。

這個(gè)「第一次」，令人振奮。相比之下，發(fā)生于 1967 年的首次人與人同種之間的心臟移植手術(shù)，只讓患者存活了 18 天；發(fā)生于 1984 年的異種移植，一個(gè)名叫 Baby Fae 的小女孩被移植了狒狒的心臟，也只存活了 21 天。

毫無(wú)疑問(wèn)，David 案例推動(dòng)異種器官移植邁出了里程碑意義的一大步。

此前，由于涉及倫理法規(guī)，基因編輯豬一直難以上人驗(yàn)證，這是這條創(chuàng)新賽道更具挑戰(zhàn)的地方。所以當(dāng)機(jī)緣巧合下 Bannet David 接受了豬心臟并存活了兩個(gè)月時(shí)，業(yè)內(nèi)外無(wú)比珍視這個(gè)案例，David 的死因解讀也成為驗(yàn)證當(dāng)前技術(shù)路線成熟與否甚至是對(duì)錯(cuò)與否的標(biāo)準(zhǔn)，人們對(duì)它「寄予厚望」，希望這是豬作為異種器官供體成功破曉前的黎明。

畢竟，這是二十年來(lái)最大的一次突破。倘若這一技術(shù)路線成功，將為數(shù)十萬(wàn)人口帶來(lái)活下去的希望。

終于，2022 年 6 月 22 日，「檢驗(yàn)報(bào)告」來(lái)了。

四大醫(yī)學(xué)頂刊之一《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了 Bannet David 接受基因編輯豬心臟的論文，其死因也第一次得到了主治醫(yī)生團(tuán)隊(duì)的詳細(xì)披露。

結(jié)果表明，當(dāng)前異種移植的技術(shù)可以解決豬與人之間超急性免疫排斥問(wèn)題，但是導(dǎo)致 David 心力衰竭的原因還有待進(jìn)一步探索，可能是受到了豬巨細(xì)胞的感染，也可能受到了其他不明原因的影響。也就是說(shuō)，盡管這一技術(shù)路線的前景可期，但還需要更多的臨床案例來(lái)檢驗(yàn)、迭代經(jīng)驗(yàn)。值得注意的是，美國(guó) FDA 將于近日據(jù)此研判臨床實(shí)驗(yàn)的可能性。

當(dāng) David 的案例給異種器官移植帶來(lái)新希望時(shí)，作為器官供體的小豬，及其研發(fā)和養(yǎng)殖公司，也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

如何打造「百萬(wàn)金豬」

可以想像，要想「生養(yǎng)」好一頭能做器官移植的供體豬，和一般用來(lái)吃的肉豬完全不同。專(zhuān)注于研發(fā)和培育器官供體豬的中科奧格公司創(chuàng)始人，潘登科告訴極客公園，這些小豬「貴到?jīng)]人能下去嘴」。

與養(yǎng)六七個(gè)月就賣(mài)掉的肉豬不同，中科奧格培育的供體豬是小型豬，它的器官大小與中國(guó)人的相似，并且體型勻稱(chēng)。出于能夠穩(wěn)定遺傳、批量繁育的考量，還要求這種豬具有較好的抗病性和繁殖性。如此一來(lái)，經(jīng)過(guò)基因編輯的供體豬一代代繁育迭代，才可能最終成為「人源化」的豬，把這樣的豬器官放到人體內(nèi)，人體就可以識(shí)別『它是「自己人」』、然后接受它。

由于供體豬的器官將來(lái)要上人救命，對(duì)養(yǎng)護(hù)它的環(huán)境——培育基地的要求也就相當(dāng)苛刻了。工作人員表示，是要「當(dāng)寶貝一樣養(yǎng)著，哪怕賓館（的客人），或者 ICU 的病人也住不了這么高級(jí)的地方?！?/p>

這尤其體現(xiàn)在生物安全的相關(guān)舉措上。供體豬的培育基地要求達(dá)到「超潔凈基礎(chǔ)」的環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)，病原微生物的攜帶越少越好。在專(zhuān)門(mén)做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的飼養(yǎng)員的養(yǎng)護(hù)下，供體豬吃的奶全部要消毒殺菌，飼料配方也需進(jìn)行溯源，不允許被任何潛在微生物感染。

有趣的是，供體豬在生育時(shí)也需要像人一樣做剖腹產(chǎn)，這可不是怕它難產(chǎn)，而是避免豬仔經(jīng)過(guò)產(chǎn)道（可能有微生物），在相對(duì)無(wú)菌的子宮里包著時(shí)就把豬仔剖出來(lái)，放到殺菌消毒后的保育箱里精心養(yǎng)護(hù)。

自豬仔出生以后，跟蹤它的全生命周期的檔案就開(kāi)始被記錄，全年 365 天每天 24 小時(shí)都要被監(jiān)控。這樣一來(lái)，它的系譜是什么、基因鑒定記錄、發(fā)過(guò)什么病、什么狀況、甚至每天的生理生化指標(biāo)都「有跡可循」。

之后，到什么時(shí)間需要什么樣基因型的豬來(lái)配種繁育，這個(gè)豬就「去」哪里檢驗(yàn)效果，一代、兩代、三代……不停地迭代優(yōu)化，作為一個(gè)產(chǎn)品不停地改進(jìn)，直到達(dá)到臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)。目前，中科奧格的 GTKO 小型豬已經(jīng)迭代了 11 代。

器官供體——GTKO五指山小型豬｜圖片來(lái)源：中科奧格

其實(shí)，業(yè)內(nèi)關(guān)于『敲掉或者插入哪幾個(gè)主要的基因』已經(jīng)有共識(shí)，即：敲除幾個(gè)特定的豬基因，以防止免疫排斥和器官異常生長(zhǎng)；同時(shí)，敲入幾個(gè)特定的人類(lèi)轉(zhuǎn)基因，以促進(jìn)調(diào)節(jié)功能蛋白質(zhì)的表達(dá)。

那為什么還需要不停探索基因組合、配種迭代呢？甚至迭代基因型成為了培育供體豬的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

潘登科解釋道：「得到一頭很好的人源化基因豬就跟中彩票似的」，「敲掉或者插入哪些基因是容易的，表達(dá)一個(gè)基因可不是那么容易，并且驗(yàn)證效果之后，這些基因可以穩(wěn)定地遺傳，其他人來(lái)做也有一致的效果」，這中間需要很多跨領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)和臨床經(jīng)驗(yàn)。

中科奧格的技術(shù)積累與創(chuàng)始人潘登科本人的經(jīng)歷密不可分。2005 年，潘登科從中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)博士畢業(yè)，這一年，他和團(tuán)隊(duì)做出了中國(guó)第一例體細(xì)胞克隆豬。2008 年開(kāi)始，他專(zhuān)注于異種移植的研究，并于 2018 年，決定搭建異種器官移植的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，創(chuàng)辦了中科奧格。

一個(gè)例子是，「一家美國(guó)同行編輯了一個(gè)基因后的表達(dá)效果特別好，但你可能做六七年也模仿不出來(lái)?！谷绻粋€(gè)基因的表達(dá)效果不好，那么就要替換其他基因試試看，改造一兩個(gè)基因后要不停地配種、繁育，直到表達(dá)效果最理想的基因組合出現(xiàn)，繼而能夠培育出穩(wěn)定的產(chǎn)品，育成一個(gè)種系。

這也是培育供體豬的終極目標(biāo)。一方面，要迭代出真正能達(dá)到上人標(biāo)準(zhǔn)的豬，人體接受經(jīng)過(guò)基因編輯的豬器官移植后，至少與接受人體器官捐獻(xiàn)的移植效果相同，甚至更好。另一方面，要做到能一致性地批量生產(chǎn)供體豬，達(dá)到產(chǎn)品級(jí)的穩(wěn)定水平，可以對(duì)市場(chǎng)有求必應(yīng)。

供體豬，向風(fēng)口起飛

理論上，一旦確定好豬的基因配型，就可以像工業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)一樣工廠化、標(biāo)準(zhǔn)化「生產(chǎn)」器官。這就意味著患者可以隨時(shí)做移植，按需治療，不受時(shí)機(jī)、數(shù)量和質(zhì)量的限制。

基于這樣的前景，一些公司開(kāi)始產(chǎn)業(yè)化培育這種供體豬，從基因編輯、到克隆培育、再到種系繁育，逐漸建立了供體豬的一站式培育平臺(tái)。

早在 2004 年，德國(guó)團(tuán)隊(duì)就投入了大量經(jīng)費(fèi)進(jìn)行未來(lái) 20 年的產(chǎn)業(yè)布局，培育基因改造豬及異種胰島、心臟和腎臟。

在美國(guó)，供體豬的探索更為活躍，涌現(xiàn)出不少產(chǎn)學(xué)合作研發(fā)的案例。

這次為 Bannet David 提供豬心臟的正是業(yè)內(nèi)引領(lǐng)者 Revivicor 公司。Revivicor 的前身 PPL Therapeutics 曾在 1996 年成功做出世界上第一例克隆羊——多莉，技術(shù)積累深厚。值得注意的是，2011 年，Revivicor 被美國(guó)生物制藥巨頭 United Therapeutics 收購(gòu)。

就異種移植領(lǐng)域的探索而言，2001 年，Revivicor 成功培育出 alpha-gal 基因敲除豬。2020 年，這種豬獲得了 FDA 的批準(zhǔn)，可以被用作人類(lèi)治療的備選方案。

Revivicor公司的Galsafe豬敲除了人體免疫排斥的豬基因｜來(lái)源：Revivicor官網(wǎng)

另一家創(chuàng)立于 2015 年的 eGenesis 公司則在基因編輯方向上突破了異種移植方案。其創(chuàng)始人 George Church 教授和楊璐菡博士來(lái)自哈佛大學(xué)，團(tuán)隊(duì)希望通過(guò) CRISPR 基因編輯工具，來(lái)制造安全并且與人類(lèi)相容的豬器官。2019 年，eGenesis 公司 C 輪融資 1.25 億美元，并計(jì)劃在 2022 年底申報(bào)臨床實(shí)驗(yàn)。

此外，這個(gè)產(chǎn)業(yè)里也有一些中國(guó)公司的身影。其中，業(yè)內(nèi)有口皆碑的公司湖南賽諾已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域深耕了 20 年；他們的終極目標(biāo)是，通過(guò)豬胰島的異種移植，紓解糖尿病病人的生命困境。

顯然，這個(gè)賽道的創(chuàng)業(yè)者都需要長(zhǎng)期深耕，身處其中的創(chuàng)業(yè)者需要強(qiáng)大的信念才能堅(jiān)持下去。畢竟，對(duì)于供體豬這條技術(shù)路線，還看不到一個(gè)確定可期的未來(lái)。

而這樣的信念往往來(lái)源于特殊的感同身受。一方面，一頭扎進(jìn)這個(gè)賽道的創(chuàng)業(yè)者看到了供體豬的技術(shù)前景——疏解無(wú)數(shù)生命困境；另一方面，很多人押注這個(gè)賽道是因?yàn)闊o(wú)法拒絕的理由：曾經(jīng)是病人，或者家里有這樣的病人。

前文提到的提出亞臨床模型的 Robert Montgometry 教授就曾是心臟病患者。4 年前，他接受了心臟移植手術(shù)，這促使他思考異種移植方案。近年來(lái)，他致力于推動(dòng)異種器官移植：從提出亞臨床模型、打破不能上臨床的悖論，到最終實(shí)踐亞臨床模型（前文提到的兩例豬腎臟移植在腦死亡病人體內(nèi)的手術(shù)是由 Montgometry 團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的），他還在繼續(xù)推動(dòng)供體豬進(jìn)入臨床。

的確，除了像這樣的理由，很難想象數(shù)十年燒錢(qián)，只為換一個(gè)生命的可能性。畢竟，異種移植整體的技術(shù)路線還處于早期、不確定性較大、回血周期較長(zhǎng)。尤其在過(guò)去的十年，高投入、長(zhǎng)周期、高不確定性，是投資人不愿意碰的項(xiàng)目。

好在，這一困境似乎松動(dòng)了。

近一年來(lái)豬器官上人的臨床實(shí)驗(yàn)讓更多人看到了供體豬的前景，更多的人開(kāi)始了解到解決器官短缺的這一技術(shù)路線，相關(guān)領(lǐng)域的產(chǎn)學(xué)研展開(kāi)了更多合作。這讓參與其中的創(chuàng)業(yè)者保持總體樂(lè)觀。畢竟，很多領(lǐng)域的創(chuàng)新突破，都是受到了極端案例的推動(dòng)。

同時(shí)，硬科技概念下，很多投資人開(kāi)始把目光投向生物醫(yī)藥賽道，異種移植也因此有了更多被看見(jiàn)的可能。

當(dāng)然，這個(gè)賽道還需要更多經(jīng)驗(yàn)積累，但更多人參與進(jìn)來(lái)讓這件事有了更大的贏面。

正如穿越了異種移植 3 個(gè)周期的現(xiàn)代移植之父 Thomas Starzl 的生前愿景：歷史告訴我們，昨天認(rèn)為不可思議、今天勉強(qiáng)可以實(shí)現(xiàn)的，往往明天就會(huì)成為常規(guī)操作。

器官移植異種器官移植基因編輯豬心臟