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7月25日，河南真實生物科技有限公司（以下簡稱“真實生物”）阿茲夫定片（Azvudine，簡稱FNC）增加治療新冠病毒性肺炎適應(yīng)癥注冊申請附條件獲批上市，成為國內(nèi)首款獲批上市的國產(chǎn)新冠口服藥。當日，復(fù)星醫(yī)藥火速發(fā)布公告稱，與真實生物簽訂《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，推進雙方聯(lián)合開發(fā)。
此前的7月15日，真實生物在其公眾號宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應(yīng)癥注冊Ⅲ期臨床試驗結(jié)果達到預(yù)期，近日已正式向國家藥品監(jiān)督管理局提交上市申請。
文中介紹，臨床試驗結(jié)果顯示：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達到臨床優(yōu)效結(jié)果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除時間為5天左右；在安全性方面，總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計學差異，未增加受試者風險。
但截至目前，阿茲夫定治療新冠病毒的三項注冊研究最終臨床結(jié)果尚未公布。業(yè)內(nèi)專家指出，老藥新用的好處在于可以降低藥物管理的風險，國產(chǎn)制藥的價格相對而言也低一些。不過，由于阿茲夫定新冠三期臨床試驗的主要終點是“改善臨床癥狀”，而非降低“全因死亡率”，因此算不上特效藥。
首個獲批上市國產(chǎn)新冠口服藥
據(jù)國家藥品管理監(jiān)督局網(wǎng)站消息，7月25日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應(yīng)急審評審批，附條件批準河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。
文中介紹，該產(chǎn)品是我國自主研發(fā)的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物。2021年7月20日，國家藥監(jiān)局已附條件批準本品與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批準新增適應(yīng)癥，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者?；颊邞?yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴格按說明書用藥。國家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交后續(xù)研究結(jié)果。
真實生物公眾號介紹，該公司成立于2012年，注冊地位于河南平頂山，聚焦抗病毒、抗腫瘤、心腦血管等創(chuàng)新藥物的研發(fā)。該公司CEO兼CSO杜錦發(fā)“對創(chuàng)新藥的設(shè)計和開發(fā)30余年，曾發(fā)明并領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)丙肝治愈藥‘索非布韋’”。
阿茲夫定（FNC）是全球首個艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶與輔助蛋白Vif雙靶點抑制劑藥物，也是國內(nèi)首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病毒口服藥物。2022年1月19日，真實生物已取得了藥品生產(chǎn)許可；4月，該公司旗下產(chǎn)品阿茲夫定片完成藥品備案。
光明日報2021年11月18日刊文介紹，針對新冠肺炎，阿茲夫定在細胞水平和動物水平具有良好的抗新冠病毒活性，正在中國、巴西、俄羅斯開展Ⅲ期臨床試驗。

真實生物公眾號截圖。

2022年7月15日，真實生物在其公眾號宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應(yīng)癥注冊Ⅲ期臨床試驗結(jié)果達到預(yù)期，近日已正式向國家藥品監(jiān)督管理局提交上市申請。
文中介紹，關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗設(shè)計。臨床試驗結(jié)果顯示：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達到臨床優(yōu)效結(jié)果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除時間為5天左右；在安全性方面，總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計學差異，未增加受試者風險。
文中稱，阿茲夫定藥物發(fā)明人、現(xiàn)鄭州大學副書記、副校長常俊標教授表示：“阿茲夫定作為一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復(fù)制，其藥物靶向性強?！敝袊t(yī)學科學院藥物研究院蔣建東院士表示：“阿茲夫定有明顯的抗新冠病毒作用，對臨床輕重癥患者均有效，阿茲夫定通過一個標本兼治的分子機理治療新冠，這是它與眾不同的生物學特點?！?br/>不久前，?？私邮芎幽蠌V播電視臺采訪時說，“針對不同的新冠肺炎病毒變異株（阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎等），阿茲夫定具有用量非常小、治療效果好、病毒下降速度非?？斓奶攸c?！?br/>就在國家藥監(jiān)局發(fā)文后的7月25日晚，復(fù)星醫(yī)藥公告稱，公司與真實生物達成戰(zhàn)略合作，雙方將聯(lián)合開發(fā)并由控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨家商業(yè)化阿茲夫定，合作領(lǐng)域包括新冠病毒、艾滋病治療及預(yù)防領(lǐng)域。
早在2020年2月就針對新冠開展臨床試驗
?？舜饲敖邮苊襟w采訪時表示，阿茲夫定的研發(fā)始于2004年，“從目前的研究進展來看，阿茲夫定的舞臺不只是艾滋病領(lǐng)域，還包括新冠病毒、手足口病毒的治療，這也是我們未來努力的方向?！?br/>?？酥赋觯⑵澐蚨ㄓ腥筇攸c：一是與現(xiàn)在市場上的藥物（如3TC）不產(chǎn)生交叉耐藥，可解決耐藥性問題；二是作為雙靶向藥物，可以阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶并可抑制艾滋病毒的Vif輔助蛋白；三是該藥物的靶向性強且長效。

《阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機、開放、對照臨床試驗》。中國臨床試驗中心官網(wǎng) 截圖

澎湃新聞在中國臨床試驗中心官網(wǎng)上查詢到，河南的光山縣人民醫(yī)院曾作為委托單位開展一項《阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機、開放、對照臨床試驗》，注冊時間為2020年2月15日。該研究實施時間2個月，18歲及以上的對照入組人數(shù)共計20人，其中實驗組10人口服給予阿茲夫定片劑（每日一次，每次5片）。
2020年8月和10月，這項對照試驗論文發(fā)表于綜合性期刊《Advanced science》上。同月，?？俗鳛檎撐淖髡咧唬谄诳s志《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登了一篇題為《Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（Azvudine (FNC)：一種頗有前景的 COVID-19 臨床治療候選藥物）》的研究論文，再一次提到該試驗結(jié)果——
文中稱，初步臨床試驗結(jié)果顯示，阿茲夫定可以縮短核酸轉(zhuǎn)陰（NANC）的時間。在實驗組10例患者中，4天以內(nèi)的核酸轉(zhuǎn)陰率達到100%，而常規(guī)治療組28天內(nèi)的轉(zhuǎn)陰率為73%。試驗也顯示阿茲夫定的耐受性良好，沒有藥物關(guān)聯(lián)引起的不良事件。
該論文總結(jié)稱，阿茲夫定的三磷酸可以嵌入新冠病毒的RNA合成過程中并抑制相關(guān)的聚合酶，最終終止RNA鏈的合成和病毒復(fù)制。總體而言，這是一種安全有效的核苷類候選藥物，用于治療輕度和常見的COVID-19，也顯示出治療重癥 COVID-19的前景。數(shù)據(jù)還表明，重新利用現(xiàn)有的廣譜抗病毒藥物是一種可行且有前景的新冠治療策略。
澎湃新聞在全球生命科學和生物醫(yī)學領(lǐng)域權(quán)威搜索引擎PubMed上搜索發(fā)現(xiàn)，與“Azvudine”相關(guān)的搜索結(jié)果共19條，最早為2009年發(fā)布的一篇化學合成相關(guān)論文。其中，包括前述3篇論文在內(nèi)，與SARS-COV-2（新冠病毒）相關(guān)的研究論文有5條，?？司鶠樽髡咧弧?br/>澎湃新聞注意到，2021年12月在線發(fā)表的一項研究通過對2組共8只感染新冠病毒的普通獼猴展開對照試驗后發(fā)現(xiàn)，實驗組4只猴子肺中的病毒載量更低。其中一項隨機單臂試驗還發(fā)現(xiàn)，31名陽性患者口服藥物后，病毒核糖核酸在 3.29±2.22天內(nèi)100% 轉(zhuǎn)陰（范圍：1-9 天），100%的出院率則為9.00 ± 4.93天（范圍：2-25天），其中5人出現(xiàn)輕微短暫的頭暈、惡心等副作用。
該研究認為，動物口服阿茲夫定可以很大程度上將藥物“以活性形式”集中在胸腺中，有效抑制新冠病毒在體內(nèi)的復(fù)制，保持并促進胸腺免疫功能，并快速治愈新冠患者（正在申請專利）。該論文作者還包括蔣建東院士、真實生物杜錦發(fā)等人。
2022年2月，常俊標單獨署名發(fā)表于美國化學會旗下刊物《Accounts of Chemical Research（化學研究評述）》的論文介紹了4'-修飾核苷在抗病毒療法中的治療前景，并稱阿茲夫定已在不同國家開展COVID-19 患者3期臨床試驗（臨床試驗編號：NCT04668235 和 NCT04425772），治愈了幾乎所有患者的COVID-19疾病，并顯示出比瑞德西韋更好的治療效果。
專家：如僅僅“改善臨床癥狀”算不上特效藥
真實生物Ⅲ期臨床試驗包括800多例入組患者，涵蓋了新冠肺炎病例的輕癥、中癥及重癥，以病毒載量和臨床獲益作為評價指標。但截至目前，阿茲夫定治療新冠病毒的三項注冊研究最終臨床結(jié)果尚未公布。
病毒學家常榮山向澎湃新聞表示，臨床上廣泛使用的核苷類抗病毒藥物可能具有治療新冠的潛力。阿茲夫定是一款2004年研發(fā)的抗艾滋病藥物，老藥新用的好處在于可以降低藥物管理的風險，國產(chǎn)制藥價格相對而言也低一些。
但他指出，在前述阿茲夫定相關(guān)論文中，試驗樣本過少，無法保證臨床試驗質(zhì)量和結(jié)果，會存在誤差。同時，該藥物新冠Ⅲ期臨床試驗的主要終點是“改善臨床癥狀”，而不是降低“全因死亡率”。就是說，這不是治療新冠、殺死病毒的特效藥，算不上是廣譜抗病毒藥物。因此，就目前新冠病毒變異株的發(fā)展趨勢和人體免疫系統(tǒng)的特點來看，缺乏明確的臨床意義，“這是最大的問題，因為無論如何，藥物治療的主要需求始終是降低重癥，減少死亡率?！?br/>今年2月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下稱“指導(dǎo)原則”）指出，在輕型、普通型新冠肺炎治療研究中，首先推薦在適當時間點（例如，至少 28 天）發(fā)展為重型、危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點，也可選擇在適當?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間。
免疫學學者周葉斌向澎湃新聞表示，HIV和新冠病毒的差異很大，HIV的藥物都是針對HIV去優(yōu)化篩選的，和HIV上的靶點結(jié)合能力好，廣譜性不是強項，往往應(yīng)對新冠就沒那么突出，“像瑞德西韋目前對新冠病毒的抑制程度還是差了一些，畢竟不是專門針對冠狀病毒研發(fā)的藥物?！?br/>同時，HIV藥物需要長期服用，而新冠藥物則是短期，數(shù)據(jù)上也會差異。但目前阿茲夫定公布的新冠臨床試驗信息非常少，特別是缺少一些必要的數(shù)據(jù)，因此無法具體判斷，但從過往的數(shù)據(jù)來看，“不算一個安全性數(shù)據(jù)積累很久的藥物。”他說。
周葉斌還提到，根據(jù)阿茲夫定在2021年7月的一項藥品監(jiān)管機構(gòu)的技術(shù)評審報告及該藥物說明書，還要考慮該藥物在動物實驗中出現(xiàn)遺傳毒性和生殖毒性的問題，可能會存在潛在的嚴重安全問題，需要密切關(guān)注。他舉例，新冠藥物“Molnupiravir（莫努匹拉韋）”在FDA上市審核時，其遺傳毒性成為重點討論話題，并在后續(xù)被嚴格限制使用，特別是孕婦與未成年人直接排除在外。

阿茲夫定藥物說明書截圖

在今年2月舉行的中國藥學事業(yè)發(fā)展大會上，中國醫(yī)學科學院學部委員、中國工程院蔣建東院士同樣提到Molnupiravir的生殖毒性和致畸問題。
不過，常榮山則認為，阿茲夫定的目前的指導(dǎo)使用劑量很低，對于絕大多數(shù)的正常人群仍是安全用量范圍，無需過分擔心。
針對前述問題，澎湃新聞多次致電真實生物方面，但截至發(fā)稿時仍未獲得回應(yīng)。
新冠新藥研發(fā)需面對耐藥性變異問題
截至今年6月底，全球有2款小分子新冠口服藥被批準上市，均是老藥新用。一個是默沙東的Molnupiravir，另一個是輝瑞制藥的Paxlovid——該藥物由活性抗病毒藥物Nirmatrelvir和可減緩Nirmatrelvir在體內(nèi)分解的化合物 Ritonavir 組成，并在今年2月得到中國國家藥監(jiān)局附條件批準。
7月21日，日本病毒學團隊在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一篇名為《抗體和抗病毒藥物對奧密克戎突變株BA.2.12.1、BA.4和BA.5的功效》的研究論文，稱小分子抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）、莫努匹拉韋（Molnupirvir）和奈瑪特韋（Nirmatrelvir）可以有效抑制BA.2.12.1、BA.4和BA.5的活性。
研究同時表示，雖然幾種單克隆抗體并不能有效中和病毒或功效較低，但在實驗中，組合使用該類藥物可以對病毒起到抑制作用。
蔣建東院士在前述中國藥學事業(yè)發(fā)展大會上還指出，目前全球共有約100種抗病毒藥物，我們需要面對的科學問題有兩點：病毒的突發(fā)和耐藥。
然而，今年6月22日《Science》雜志刊文指出，近期種種逃逸性極強的新冠病毒變異株的出現(xiàn)以及一系列最新研究表明，諸如Paxlovid這樣口服藥物使用量的增長，對病毒施加了選擇性壓力——新冠病毒已經(jīng)開始朝著產(chǎn)生耐藥性的方向變異，并找到多種逃避新冠藥物的方法。
如文中援引比利時魯汶大學病毒學家Dirk Jochmans團隊的研究結(jié)果，在使用12輪Nirmatrelvir治療后，新冠病毒累積了三個突變，并對Nirmatrelvir的敏感性降低了20倍（reduce 20-fold），提示潛在的耐藥突變。
加州大學河濱分校的生物信息學專家Adam Godzik在研究工作中發(fā)現(xiàn)，一些突變已經(jīng)存在于感染冠狀病毒的人身，具有一定的靈活性，可以幫助病毒繞過藥物。
而羅格斯大學的藥物化學家Jun Wang及其同事在bioRxiv預(yù)印本平臺上發(fā)表的論文，證實了潛在的抗性突變正在不斷增加，并直言“抗性出現(xiàn)只是時間問題”。
不過，即便如此，全球新冠肺炎藥物研發(fā)仍在如火如荼。常榮山展望稱，未來我們更需要一種對新冠病毒重要靶點（如3CLpro、RdRp）產(chǎn)生抑制作用并增加人體免疫能力的組合口服藥物，“至少包含2至3種口服藥物，像艾滋病的雞尾酒療法那樣，將死亡率降至0%”。