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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

在我們的腸道中，居住著無數(shù)共生的微生物居民，它們在能夠敏感地察覺周圍環(huán)境的微小變化，適應(yīng)并繁衍下去，與身體達(dá)成一種和諧共存的狀態(tài)。

而腸道微生物也與許多疾病，如肥胖、糖尿病甚至癌癥的發(fā)生具有密不可分的聯(lián)系，它們可以幫助維持穩(wěn)態(tài)，預(yù)防疾病；但微環(huán)境被破壞，種群平衡被打破時也會成為疾病的幫兇。

▲自體的大腸桿菌經(jīng)改造后擁有潛在的治療用途（圖片來源：THOM LEACH）

因此，現(xiàn)在有一種治療疾病的思路便是通過人工移植來提升有益微生物的比例，現(xiàn)在研究得比較多的移植對象是實驗室工程化的大腸桿菌。

當(dāng)然，要想享受好處首先要保證外來的微生物能夠存活下去。

但這一過程就好比我們家里突然闖入了一群外人，說要在這里住下來，作為原本的主人當(dāng)然不會輕易同意。腸道微生物也是如此，原本定植的菌落更熟悉人體的環(huán)境，而新加入的工程化菌則需要重新進(jìn)行適應(yīng)，那么競爭力肯定也比不過原住民，會逐漸被后者清除或者自行消失。

“對這些非原住民，我只能祝它們好運，”加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的Amir Zarrinpar博士表示，“從來沒有生活在腸道的細(xì)菌很難在其中獲得一席之地。”

如果不是實驗室培養(yǎng)的大腸桿菌呢？

據(jù)研究團(tuán)隊發(fā)表于《細(xì)胞》的全新研究，Zarrinpar博士和同事決定繞過平時從實驗室培養(yǎng)的大腸桿菌，轉(zhuǎn)而直接從宿主的糞便中獲取大腸桿菌。

這些糞便樣本提取的大腸桿菌已經(jīng)經(jīng)歷過內(nèi)部環(huán)境，并且還有可能已經(jīng)攝取和整合過病原體的基因。

現(xiàn)在既然它們已經(jīng)在體外了，研究者唯一要做的就是模擬病原體的基因整合過程，當(dāng)然引入的是有益的基因。比如，新研究嘗試讓小鼠糞便提取的大腸桿菌額外獲得了膽鹽水解酶（BSH）的基因。BSH可以使膽鹽發(fā)生生化轉(zhuǎn)變，并影響個體的代謝功能。

▲小鼠自身糞便中提取的大腸桿菌經(jīng)過改造后可以再次用于小鼠體內(nèi)（圖片來源：參考資料[2]）

在體外進(jìn)行工程化處理后，研究者向小鼠體內(nèi)移植了部分改造的大腸桿菌。根據(jù)長期觀察，這些細(xì)菌可謂是如魚得水，生存狀況非常好，接受移植的8只小鼠在110天后，仍然能夠在它們腸道中檢測到工程化的大腸桿菌。

而與之對照的是，那些移植了實驗室菌株的小鼠體內(nèi)幾乎很快就難覓這些大腸桿菌的蹤影。可以肯定的是，額外引入有益基因并不會干擾原住民的生長狀況。

而這種移植的好處同樣顯而易見，只需一次處理，小鼠的整個腸道就能布滿表達(dá)BSH的大腸桿菌。在檢測中，研究者確認(rèn)處理過的小鼠幾乎可以一生都有著很高的BSH活性，而經(jīng)過移植的糖尿病小鼠病情進(jìn)展速度明顯減緩。

▲改造的大腸桿菌可以長期在小鼠體內(nèi)生存（圖片來源：參考資料[2]）

研究表明，相同的處理條件下，自體大腸桿菌移植要顯著優(yōu)于實驗室菌株，幾乎一次治療就可以高枕無憂了。

而未來，人類很有可能可以借助自己的糞便來治療疾病，在這項研究中，研究者也處理了人類糞便樣本中的大腸桿菌，確認(rèn)小鼠大腸桿菌的基因改造同樣適用于人類腸道菌株。

在此前，研究者需要解決基因工程的效率問題，從他們的數(shù)據(jù)來看，自體大腸桿菌對外來的基因非?？咕?，外來基因植入的效率只有實驗室菌株的1/100。對此，Zarrinpar博士表示很樂觀，“現(xiàn)在已經(jīng)有非常多的基因工程工具可供使用，未來會極大提升我們的工程效率?！?/p>

研究團(tuán)隊下一步計劃利用這一技術(shù)來測試治療許多慢性和基因疾病的效果，借自己的糞便治病或許不再遙遠(yuǎn)。

參考資料：

[1] Amir Zarrinpar, Intestinal Transgene Delivery with Native E. coli Chassis Allows Persistent Physiological Changes, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.050.

[2] E. coli engineered from stool samples can survive the hostile gut environment long enough to treat disease. Retrieved August 5, 2022 from https://phys.org/news/2022-08-coli-stool-samples-survive-hostile.html

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