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2023-01-31
2019年諾獎得主大翻車！被曝54篇論文涉嫌造假，剛撤回4篇PNAS
更新時間：2022-09-05 16:05:48作者：佚名
新智元報道
編輯：Aeneas 桃子
【新智元導讀】曾被曝出學術造假的2019諾獎得主Gregg L. Semenza如今又在一天內(nèi)撤回4篇頂刊。
每屆的諾獎得主，都是當代的科學巨人。
誰曾想，學術造假竟在諾獎得主身上上演。
在2022年9月2日，2019年諾獎得主Gregg L. Semenza撤回了發(fā)表在美國國家科學院院刊 (PNAS) 上的四篇論文，原因是論文的圖出了問題。
撤回的4篇文章分別如下：
以上4篇文章分別發(fā)表于2014年，2009年，2013年和2013年。
根據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)顯示，這些論文總共被引用了750多次。
其實，Gregg L. Semenza很早就被懷疑是「慣犯」了。他近20年發(fā)表的多篇論文，都涉嫌學術不端。
Pubpeer已經(jīng)掛了他至少40篇論文。這些論文最早的發(fā)表時間是2001年，發(fā)表在Science Signaling、Cell Reports、Journal of Biological Chemistry、PNAS、Cell Metabolism、Cancer Research、JCI等期刊上。
3年前斬獲諾獎
在2019年，Semenza和另外兩位來自英美的科學家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe一起，獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
獲獎理由是「發(fā)現(xiàn)了細胞如何感知和適應氧氣的可用性」。
其中，威廉·凱林（William G. Kaelin Jr）為美國癌癥學家，彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）為英國醫(yī)學家，格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）為美國醫(yī)學家。
他們的研究為何意義重大呢？
這是因為，大家都知道這樣一個常識：我們吃下的食物，需要通過氧氣來轉化為有用的能量。然而雖然我們都知道氧氣對于人的生存非常重要，卻并不清楚在氧氣水平變化時，細胞是如何適應的。
而William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza的貢獻就在于，他們發(fā)現(xiàn)了細胞感知、適應氧氣含量變化的機制。適應的過程中，涉及到調(diào)控基因活性的分子機器。他們的研究，讓我們更加了解了氧氣含量是如何影響細胞代謝和生理功能的，還為我們對付貧血、癌癥等疾病提供了新思路。
讓我們來看看Semenza這次撤稿的4篇論文分別講了什么——
在2009年發(fā)表的Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 transcriptional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells（《蒽環(huán)類化療抑制 HIF-1 轉錄活性和腫瘤誘導的循環(huán)血管生成細胞的動員》）中，研究人員基于細胞的報告基因檢測，篩選了臨床使用的藥物庫，并確定了蒽環(huán)類化療藥物多柔比星和柔紅霉素是缺氧誘導因子 1 (HIF-1) 介導的基因轉錄的有效抑制劑。
在2013年發(fā)表的Hypoxia-inducible factors mediate coordinated RhoA-ROCK1 expression and signaling in breast cancer cells（《缺氧誘導因子介導乳腺癌細胞中協(xié)調(diào)的 RhoA-ROCK1 表達和信號傳導》）中，研究人員證明了 HIF 會激活 Rho 家族成員RHOA和 Rho 激酶 1 ( ROCK1 ) 基因的轉錄，從而導致作為侵襲性癌細胞表型基礎的細胞骨架變化。
在2013年發(fā)表的Mutual antagonism between hypoxia-inducible factors 1α and 2α regulates oxygen sensing and cardio-respiratory homeostasis（《缺氧誘導因子1α和2α之間的相互拮抗調(diào)節(jié)氧傳感和心肺穩(wěn)態(tài)》）中，研究人員發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子 1 (HIF-1) 和 HIF-2 的平衡活性對于頸動脈體和腎上腺髓質(zhì)的氧傳感以及它們對心肺功能的控制至關重要。
在2014年發(fā)表的Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells（《乳腺癌干細胞化療耐藥需要缺氧誘導因子》）中，研究人員發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導因子 (HIF) 活性的重要性：在用化學療法治療人類乳腺癌細胞的過程中，缺氧誘導因子 (HIF) 的活性會影響存活細胞中乳腺癌干細胞的富集程度。
總之，這4篇文章對于改進治療癌癥的藥物都有著重要作用，意義重大。
正因如此，Semenza所在的約翰霍普金斯大學自豪地稱他為「當今研究氧氣調(diào)節(jié)分子機制的杰出研究人員之一」。
然而，Semenza的這4篇論文，最近全部翻車了……
PS大法好？
在Semenza獲得諾獎之前，就曾有人在學術打假網(wǎng)站PubPeer上指出，他的研究工作存在圖像復制等問題。
打假人化名Claire Francis，在網(wǎng)上指出，
在Gregg Semenza獲得諾貝爾獎之前，我就發(fā)現(xiàn)他發(fā)的論文有問題。當他獲得諾貝爾獎時，我認出了這個人，并回頭再看了一遍他的論文。是我誤會他了嗎？不，其實他有問題的論文甚至更多。
目前，PubPeer上，Semenza共有54篇被質(zhì)疑的論文。
在最新被撤回的4篇文章中，Semenza都是通訊作者。
2014年發(fā)表的Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells文章便存在數(shù)據(jù)重復使用、一圖多用的問題。
在PubPeer上，有人指出圖6C與圖8A可能存在重復數(shù)據(jù)。
圖S5A還出現(xiàn)重復圖像，以下是增強后的圖片：
另外，圖3E的Pac + IL8 nAb和圖5F的Vehicle就是完完全全的復制品。
還能有這種操作？真是讓人大開眼界……
打假打得結結實實，證據(jù)確鑿，Semenza坐不住了。他在９月２日撤回了這４篇論文，并發(fā)表聲明稱——
我們正在撤回這篇文章，因為一些已經(jīng)發(fā)布的數(shù)據(jù)存在問題，我們認為這是在構建數(shù)據(jù)過程中選擇了錯誤圖像的結果。
識別出正確的圖像，并且不需要新的實驗來糾正上述問題。這些更新的數(shù)據(jù)可以在 bioRxiv 上發(fā)布的預印本文章中找到，「Enrichment of breast cancer stem cells following cytotoxic chemotherapy is mediated by hypoxia-inducible factors」（https://doi.org/10.1101/2022.06.27.497729）。我們相信這篇論文的總體結論仍然有效，但由于對這些圖片的潛在擔憂，我們正在撤回這項工作。我們對不便表示抱歉。
對于PubPeer上的質(zhì)疑，Semenza在聲明中一一做出了如下解釋：
「圖3E的Pac + IL8 nAb面板和圖5F的車輛面板之間可能存在重復數(shù)據(jù)。圖4的HIF-1α面板的第一和第二通道之間可能存在拼接。圖6C的完整SUM-159肌動蛋白面板與圖8A的MDA-231肌動蛋白面板的通道2-5之間可能存在重復的數(shù)據(jù)。圖S5A的Digoxin和Gemcitabine+Digoxin面板之間可能存在重復數(shù)據(jù)。圖S6C和S6E的肌動蛋白面板之間可能存在重復數(shù)據(jù)?！?/p>
所以……就這么輕描淡寫地把質(zhì)疑者的問題復述了一遍，不打算解釋一下了？
確實，又是P圖又是一圖多用的，一下子被抓個現(xiàn)行，也沒什么可辯駁的了。┑(￣Д ￣)┍
再看2009年的這篇Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 transcriptional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells。
對論文圖2進行對比度調(diào)整，會發(fā)現(xiàn)其中波段相似度很高，如下圖箭頭所示。
另外，不止一張圖被發(fā)現(xiàn)有筆刷涂抹的跡象。
對于這四篇論文，Semenza的做法都是如出一轍，發(fā)個撤稿聲明，承認有問題的圖片，對能補救的研究補救一下，做個驗證性實驗附在后面。
這個車翻得可有點大了……
值得一提的是，最新撤回的論文中，都有中國學者的身影。比如芝加哥大學Guoxiang Yuan、Hong Wei、Lisha Xiang等。
另一枚打假斗士
而在2020年，身為科學記者、前分子細胞生物學家的Leonid Schneider也曾對Semenza的造假行為進行了非常詳實的揭露。
Schneider的博客肖像
Schneider在打假文章中寫道：「就像癌癥研究中的其他領域一樣，缺氧領域充滿了造假，只需在 PubPeer 上單獨搜索“HIF”（Semenza發(fā)現(xiàn)的缺氧誘導因子）即可。我們本希望諾貝爾獎可能會提供令人愉快的例外，但是，唉……」
看看Semanza的神操作：
克隆個凝膠條帶——
《HIF-1-dependent expression血管生成素樣4和L1CAM介導缺氧乳腺癌細胞向肺部的血管轉移癌》基因(2012) doi: 10.1038/onc.2011.365
可以看到，圖 1A 中有兩條凝膠條帶很可能是復制粘貼的。圖6在完全不相關的實驗中用了同樣的樣本。從條帶形狀和間距來看，β-肌動蛋白印跡與圖 B 和 G 中顯示的凝膠都不匹配。
左手復制粘貼，右手模糊優(yōu)化一下——
《缺氧誘導因子1 (HIF-1) 通過誘導P4HA1、P4HA2和PLOD2在成纖維細胞中的表達促進缺氧條件下的細胞外基質(zhì)重塑》生物雜志化學(2013) doi: 10.1074/jbc.m112.442939
一些巧妙的拼接——
《缺氧誘導因子介導乳腺癌細胞中協(xié)調(diào)的RhoA-ROCK1表達和信號傳導》 PNAS(2014) doi: 10.1073/pnas.1321510111
H1F2a凝膠被重復使用，經(jīng)過一些拼接后，樣品標簽保持不變，除了標了紅框的那個。那么問題來了：為什么作者是重復使用了凝膠，而不是加載控制肌動蛋白，或H1F1a或pMLC呢？也許是因為這兩個數(shù)字顯示的結果略有不同？
下面這個例子乍看起來像是誤解或錯誤，但背后的用心其實更糟糕：
《缺氧誘導因子1依賴性腺苷受體2B的表達促進乳腺癌干細胞富集》 PNAS(2018) doi: 10.1073/pnas.1809695115
應該有兩種凝膠，一種用于檢測PKCdelta（總和磷酸化），另一種用于檢測 STAT3（總和磷酸化）。但是PKCdelta和pY-STAT3條帶非常相似，它們一定來自同一個凝膠。所以文中所說的pY-STAT3信號真的是pS-PKCdelta的信號嗎？在這種情況下，正確的pY-STAT3凝膠發(fā)生了什么變化，而其他凝膠又到底顯示了什么呢？這不可能是「不小心」犯的錯誤。
這一通操作猛如虎，是當評審們的眼瞎了嗎？（別說，還真讓他混過去了）
Schnerder給出直擊靈魂的諷刺：所以Semenza在實驗室給學生教的是ps的吧？
最后Schnerder無奈表示：「所有這些復制粘貼的凝膠帶都令人沮喪。但更令人沮喪的是，這三個期刊都不太可能撤回它們，或者做點別的。因為Semenza獲得了諾貝爾獎。」
撤稿的還有他們
除了Semenza，還有另外幾位諾獎得主曾將自己稿件撤回。
但是與他不同的是，多數(shù)諾獎得主都是自己發(fā)現(xiàn)問題后主動提出撤稿，而非被網(wǎng)友質(zhì)疑才采取行動。
比如，2018年諾貝爾化學獎得主Frances Arnold在無法重復推出實驗結果后，宣布撤回自己于2019年5月發(fā)表在 Science上的論文Site-selective enzymatic C?H amidation for synthesis of diverse lactams。
Frances Arnold因在酶的進化方面的研究而成為了2018年諾貝爾獎的三名獲得者之一，是該獎第5位女性得主。
2020年1月，她曾發(fā)文表示，
「2020年我發(fā)布的第一篇與工作有關的推文，很遺憾地宣布我們已撤回了去年有關酶促合成β-內(nèi)酰胺的論文。因為這個結果并不具有可重復性?！?/p>
此外，還有2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主Bruce Beutler在Science發(fā)表的題為MAVS, cGAS, and endogenous retroviruses in T-independent B cell responses文章，因后續(xù)數(shù)據(jù)存在問題，也將其稿件撤回。
大部分時候，獲獎科學家撤稿的是得獎之后發(fā)表的論文。但是如下2位卻撤回的是獲獎之前的論文。
2004年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主之一Linda Buck在2008年至2010年之間，撤回了3篇論文，其中一篇還是在獲得諾貝爾獎之前發(fā)表的。
還有2017年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的Michael Rosbash也在2016年有過論文撤稿記錄。
即便論文撤稿通常被視為一種污點，但是諾獎得主也主動承認錯誤是科學家的一種態(tài)度。
論文撤稿體現(xiàn)了他們公開承認錯誤的意愿，向研究同行傳遞了可信的信息。
這一舉措還為旁人樹立了一個榜樣——即使他們沒有獎項傍身，撤稿也不一定是可恥的。
所以，Semenza的諾獎會被撤回不？目前，似乎還沒有已頒出的諾貝爾獎被撤回的先例。
但是這次大翻車事件，無疑給諾獎評選結果的權威性蒙上了一層大大的陰影……
參考資料：
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213289119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213285119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213288119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213287119
https://retractionwatch.com/2022/09/03/nobel-prize-winner-gregg-semenza-retracts-four-papers/#more-125592