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      1. 詳細(xì)解讀諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng):他們把化學(xué)玩成了樂(lè)高玩具,還有人兩獲諾獎(jiǎng)!

        更新時(shí)間:2022-10-06 08:05:27作者:智慧百科

        詳細(xì)解讀諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng):他們把化學(xué)玩成了樂(lè)高玩具,還有人兩獲諾獎(jiǎng)!

        ▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

        今天下午,2022年諾貝爾獎(jiǎng)的最后一個(gè)自然科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)終于揭曉。美國(guó)Scripps研究所的K. Barry Sharpless教授、丹麥哥本哈根大學(xué)的Morten Meldal教授以及美國(guó)斯坦福大學(xué)的Carolyn R. Bertozzi教授分享了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桂冠。其中,Sharpless教授、Meldal教授 因在點(diǎn)擊化學(xué)(click chemistry)研究中做出的卓越 貢獻(xiàn)獲獎(jiǎng),Bertozzi教授則因開(kāi)拓生物正交化學(xué)(bioorthogonal chemistry)領(lǐng)域而獲獎(jiǎng)。


        ▲今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Carolyn R. Bertozzi教授(左)、Morten Meldal教授(中)和K. Barry Sharpless教授(右)(圖片來(lái)源:諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng))

        值得一提的是,這也是Sharpless教授在2001年因手性催化氧化反應(yīng)獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)以來(lái),第二次摘得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桂冠。歷史上,兩獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的情景只發(fā)生過(guò)一次(Frederick Sanger教授,1958年與1980年)。Bertozzi教授也是第八位諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)女性得主。接下來(lái),我們將分別解讀這三位科學(xué)家的杰出成果。


        ▲Carolyn Bertozzi教授的工作將點(diǎn)擊化學(xué)推進(jìn)到了一個(gè)全新的領(lǐng)域,并將其應(yīng)用到了生命體中,她的生物正交反應(yīng)能在不干擾細(xì)胞正?;瘜W(xué)的情況下發(fā)生。而B(niǎo)arry Sharpless教授與Morten Meldal教授奠定了一類全新化學(xué)形式的基礎(chǔ)——點(diǎn)擊化學(xué),它能讓分子模塊快速、高效地拼在一起。(圖片來(lái)源:參考資料[1])

        劃時(shí)代的“點(diǎn)擊化學(xué)”

        大自然是人類最好的老師,生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸(DNA、RNA)大分子為生命的正常運(yùn)轉(zhuǎn)與延續(xù)提供了重要的保障。盡管這兩種大分子的種類繁多復(fù)雜,但組成其結(jié)構(gòu)的基本單元卻很精簡(jiǎn)。蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元為氨基酸,核酸則為核苷酸,前者有20種,后者只有5種。但這些結(jié)構(gòu)單元可以通過(guò)不同的次序、空間取向進(jìn)行排列,得到成千上萬(wàn)種行使不同功能的生命大分子,進(jìn)而形成我們眼中的大千世界。這種組合方式有些像樂(lè)高玩具,基礎(chǔ)模塊的種類并不多,但可以憑借豐富的想象力搭建出變化無(wú)窮的造型。


        ▲很多生物大分子的結(jié)構(gòu)就像樂(lè)高玩具,造型千變?nèi)f化,基礎(chǔ)模塊的種類卻并不多(圖片來(lái)源:123RF)

        樂(lè)高積木可以通過(guò)一個(gè)模塊的凹槽與另一個(gè)模塊的凸起契合完成兩個(gè)組件的拼接。類似的,化學(xué)家也希望找到一種合適的“分子接口”,眾多分子中只要這兩種基團(tuán)相遇,便可以像搭扣一樣“click”(咔嗒)一聲將兩種分子緊鎖在一起。如此一來(lái),小分子砌塊只需要分別修飾這些咬合接口,便可以實(shí)現(xiàn)兩兩拼接,進(jìn)而構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的大分子。

        時(shí)間回到2001年。就在Sharpless教授第一次榮膺諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的四個(gè)月前,他的另一篇重磅論文發(fā)表在了知名期刊Angewandte Chemie International Edition上。在這篇論文中 ,他與同事們寫道: “考察自然界的分子,表明相比碳-碳鍵,自然界更喜歡碳-雜原子鍵。 ”無(wú)論是核酸、蛋白質(zhì)、還是多糖,都是由小型分子通過(guò)碳-雜原子鍵拼接起來(lái)的,而這些小型分子的總數(shù)量?jī)H在35個(gè)左右。如果人類能將這套法則學(xué)到手,就能快速并可靠地合成大量有用的分子……


        這篇論文目前已被引用超過(guò)14000次(圖片來(lái)源:參考資料[2])

        于是,點(diǎn)擊化學(xué)(click chemistry)的概念應(yīng)運(yùn)而生,其強(qiáng)調(diào)以碳-雜原子鍵鍵合的方式進(jìn)行分子組合,與此同時(shí)反應(yīng)需具備產(chǎn)率高、適用性廣、副產(chǎn)物無(wú)害等特點(diǎn),這也正符合Sharpless教授一直倡導(dǎo)的“簡(jiǎn)單而有用的化學(xué)”。

        通常我們所說(shuō)的點(diǎn)擊反應(yīng),即是指1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),又叫作Huisgen環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)最早由德國(guó)化學(xué)家Rolf Huisgen教授(已于2020年去世,享年100歲)提出,他發(fā)現(xiàn)炔烴與疊氮化物混合時(shí)可發(fā)生[3+2]環(huán)化,從而得到五元雜環(huán)化合物。不過(guò),這一反應(yīng)需要在高溫條件下進(jìn)行,并且以不對(duì)稱的炔烴作為底物時(shí),經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物。顯然,分子在反應(yīng)體系中“煮”一遍,很多敏感的官能團(tuán)會(huì)出現(xiàn)不兼容的現(xiàn)象,由此便限制了底物的適用范圍。加上得到的產(chǎn)物為混合物,效率較低,也為后續(xù)分離帶來(lái)了麻煩,并不符合點(diǎn)擊化學(xué)的理念。


        ▲Huisgen環(huán)化反應(yīng):一個(gè)經(jīng)典的“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)(圖片來(lái)源:By Greginnd [Public domain], from Wikimedia Commons)

        但這個(gè)問(wèn)題可通過(guò)使用Cu(I)催化劑得以解決。2002年,Sharpless教授與Fokin教授合作報(bào)道了Cu(I)催化末端炔烴與疊氮化物的環(huán)加成反應(yīng)。同年,Meldal教授也將末端炔烴負(fù)載在樹(shù)脂基底上,在Cu(I)催化劑的作用下實(shí)現(xiàn)了其與疊氮化物的環(huán)化。這兩項(xiàng)工作使得反應(yīng)在室溫條件下便可進(jìn)行,且具有良好的區(qū)域選擇性,最終主要得到單一的環(huán)化產(chǎn)物,成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)Huisgen環(huán)化反應(yīng)的改良。



        Sharpless教授與Fokin教授的工作(上),以及Meldal教授的工作(下)(圖片來(lái)源:參考資料[3])

        這類反應(yīng)的底物適用范圍十分廣泛。將炔烴與疊氮化物的取代基進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖儞Q,便可以實(shí)現(xiàn)多種不同分子的構(gòu)建。目前,點(diǎn)擊反應(yīng)已在藥物研發(fā)、功能材料、超分子自組裝、化學(xué)生物學(xué)等諸多領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。毫不夸張地講,該反應(yīng)就是人們一直尋找的那種“分子接口”,改變了合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子的命運(yùn)。

        “(2001年)諾貝爾獎(jiǎng)證書上的墨印還沒(méi)有干透,他就提出了點(diǎn)擊化學(xué)的概念和實(shí)例。這一概念在化學(xué)和化學(xué)生物的偶聯(lián)反應(yīng)中,已經(jīng)占據(jù)了統(tǒng)治性的地位?!痹赟harpless教授斬獲2019年美國(guó)化學(xué)會(huì)最高榮譽(yù)普里斯特利獎(jiǎng)?wù)?/strong>(Priestley Medal)時(shí),科學(xué)家們就已對(duì)點(diǎn)擊化學(xué)的重要意義做了很好的總結(jié)。今日點(diǎn)擊化學(xué)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的垂青,可謂實(shí)至名歸。兩位作為該領(lǐng)域代表的杰出科學(xué)家得此殊榮,也是對(duì)他們貢獻(xiàn)的最好認(rèn)可。

        生物正交化學(xué)

        自然界中,生物體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)過(guò)程吸引了化學(xué)家和生物學(xué)家的共同興趣。然而,構(gòu)成生命的基本單元——細(xì)胞,是一個(gè)極其復(fù)雜的系統(tǒng),時(shí)刻發(fā)生著無(wú)數(shù)反應(yīng),要在活體內(nèi)研究核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等眾多生物分子極具挑戰(zhàn),尤其是,如何在不受任何其他過(guò)程干擾的情況下研究目標(biāo)分子


        2008年,開(kāi)發(fā)GFP的三位科學(xué)家同樣獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)(圖片來(lái)源:The Nobel Prize in Chemistry 2008. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Tue. 8 Oct 2019.)

        化學(xué)和生物交叉領(lǐng)域的一些科學(xué)家為此開(kāi)發(fā)新工具和方法,一個(gè)典型的例子就是我們已熟悉的發(fā)光蛋白(例如綠色熒光蛋白GFP)。以基因編碼的發(fā)光蛋白作為標(biāo)簽,與感興趣的蛋白相連,讓我們看到蛋白的運(yùn)動(dòng)、定位、相互作用等。發(fā)現(xiàn)和發(fā)展GFP的三位科學(xué)家也因此在2008年榮膺諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

        不過(guò),還有很多生物分子,以及分子各種各樣的修飾,很難用基因編碼的報(bào)告分子來(lái)示蹤,需要發(fā)展其他的手段實(shí)現(xiàn)多聚糖、脂質(zhì)、核酸等生物分子的標(biāo)記。

        生物正交化學(xué)的概念便是在這樣的背景下產(chǎn)生的。這類反應(yīng)要求在研究活體生物系統(tǒng)內(nèi)給定的化學(xué)反應(yīng)時(shí),不會(huì)干擾其中固有的生物化學(xué)過(guò)程,即不產(chǎn)生細(xì)胞毒性。 發(fā)展該反應(yīng)的目的不僅在于充分理解生物體內(nèi)已知的反應(yīng),更是為了發(fā)現(xiàn)其中的新反應(yīng)。 正如Carolyn Bertozzi教授在2011年Accounts of Chemical Research期刊的一篇文章中總結(jié)回顧:

        生物正交反應(yīng)可以幫助人們更準(zhǔn)確地理解生物化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中分子層面的細(xì)節(jié),而要在如此復(fù)雜的環(huán)境下研究生物分子,就需要引入相應(yīng)的成像探針、親和性試劑或者具有特定功能的基團(tuán)。 ”


        ▲2011年發(fā)表的綜述文章概述了生物正交化學(xué)十余年發(fā)展的歷程(圖片來(lái)源:參考資料[7]

        Bertozzi教授在這一交叉領(lǐng)域做出的開(kāi)拓性貢獻(xiàn)與她的經(jīng)歷分不開(kāi)。 她在哈佛大學(xué)獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位后,在加州大學(xué)伯克利分校完成化學(xué)博士研究,專注于低聚糖類似物的化學(xué)合成。 低聚糖是一類結(jié)構(gòu)多樣的分子,在細(xì)胞識(shí)別和細(xì)胞結(jié)合中發(fā)揮重要作用。 細(xì)胞表面的糖鏈分子可以用于免疫系統(tǒng)過(guò)程,有助于識(shí)別細(xì)菌和病毒感染。 順理成章地,在博士后期間,Bertozzi教授進(jìn)入免疫學(xué)領(lǐng)域,關(guān)注與促炎反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞粘附,積累了大量關(guān)于細(xì)胞生物學(xué)的知識(shí)。 因?yàn)樵诩?xì)胞相互作用方面做出的貢獻(xiàn),1999年,33歲的她成為麥克阿瑟天才獎(jiǎng)歷史上最年輕的獲獎(jiǎng)?wù)咧弧?/strong>


        ▲生物正交反應(yīng)的示意圖(圖片來(lái)源:public domain

        在此基礎(chǔ)上,Bertozzi教授開(kāi)始尋找適合不同類型生物分子的標(biāo)記方式。生物正交反應(yīng)的基本策略,是將細(xì)胞或生物體與修飾特定功能基團(tuán)的前體分子(化學(xué)報(bào)告分子)共同孵育。這種前體分子可以是用于標(biāo)記多聚糖的單糖、標(biāo)記核酸的核苷酸、標(biāo)記蛋白質(zhì)的氨基酸以及標(biāo)記脂質(zhì)的脂肪酸等。 一旦化學(xué)報(bào)告分子引入目標(biāo)生物分子中,就可以利用探針?lè)肿訉?duì)其進(jìn)一步處理,研究給定的生物化學(xué)過(guò)程。 由于細(xì)胞內(nèi)主要的介質(zhì)為水,該類反應(yīng)需要能在水作為溶劑的條件下進(jìn)行。 同時(shí),目標(biāo)生物分子在生物體內(nèi)濃度通常較低,化學(xué)報(bào)告分子在此情況下仍具備順利結(jié)合靶標(biāo)分子的能力,并滿足一定的反應(yīng)速率。

        Bertozzi教授發(fā)展的生物正交反應(yīng)借鑒了Staudinger還原(Staudinger Reduction)反應(yīng),該反應(yīng)最早由德國(guó)化學(xué)家Hermann Staudinger先生提出,疊氮化物與有機(jī)膦或亞磷酸酯反應(yīng)得到氮雜葉立德(aza-ylide)中間體,進(jìn)一步水解便可形成相應(yīng)的胺類產(chǎn)物。這兩類物質(zhì)在生物體內(nèi)并不存在,因此不會(huì)與其他生物分子發(fā)生反應(yīng)。此外,疊氮基團(tuán)體積小,可以最小程度地影響被修飾的目標(biāo)生物分子,更真實(shí)地還原生物化學(xué)過(guò)程。


        ▲經(jīng)典的Staudinger還原反應(yīng)的過(guò)程(圖片來(lái)源:參考資料[8])

        于是,他們?cè)O(shè)計(jì)了Staudinger連接(Staudinger Ligation)反應(yīng),其反應(yīng)過(guò)程如下圖所示: 三芳基膦1的其中一個(gè)芳香基團(tuán)鄰位修飾一個(gè)酯基,同時(shí)標(biāo)記了探針基團(tuán)。 修飾疊氮基團(tuán)的目標(biāo)生物分子與之反應(yīng)后形成氮雜葉立德中間體2,酯基進(jìn)而捕獲該中間體發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化,形成相應(yīng)的內(nèi)酰胺中間體3,隨后在水性環(huán)境下水解得到最終酰胺基修飾的靶標(biāo)分子4。 內(nèi)酰胺中間體3可謂該反應(yīng)的核心,常規(guī)的Staudinger還原反應(yīng)在得到氮雜葉立德中間體2后直接水解得到氨基修飾的靶標(biāo)分子,無(wú)法引入探針基團(tuán)。


        ▲生物正交反應(yīng)Staudinger連接反應(yīng)的過(guò)程(圖片來(lái)源:參考資料[9])

        有了以上工作的啟發(fā),許多研究者紛紛加入到生物正交反應(yīng)的研究中。一系列不同的生物正交反應(yīng)相繼涌現(xiàn),并在蛋白質(zhì)、多聚糖、脂質(zhì)、核酸等生物分子的選擇性標(biāo)記中得到了廣泛的應(yīng)用。毫不夸張地講,生物正交反應(yīng)的提出為生物體內(nèi)原位研究生物化學(xué)過(guò)程提供了重要的手段,具有劃時(shí)代的意義。

        如今,Carolyn R. Bertozzi教授作為該反應(yīng)的重要開(kāi)拓者。摘取諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桂冠,也同樣是對(duì)其在化學(xué)生物學(xué)中貢獻(xiàn)的最好褒獎(jiǎng)。

        參考資料:

        [1] The Nobel Prize in Chemistry 2022, Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-chemistry2022.pdf

        [2] Hartmuth C. Kolb et al., (2001), Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions, Angewandte Chemie International Edition in English, DOI: 10.1002/1521-3773(20010601)40:11%3C2004::AID-ANIE2004%3E3.0.CO;2-5

        [3] Vsevolod V. Rostovtsev et al., (2002). A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4

        [4] Christian W. Torn?e et al., (2002). Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem., DOI: 10.1021/jo011148j

        [5] American Chemical Society names K. Barry Sharpless 2019 Priestley Medalist, Retrieved October 7, 2020, from https://www.acs.org/content/acs/en/pressroom/newsreleases/2018/june/acs-names-k-barry-sharpless-2019-priestley-medalist.html

        [6] Dr. Carolyn Bertozzi pioneers bioorthogonal chemistry to study molecules within living systems. from https://www.ipwatchdog.com/2017/10/05/evolution-of-tech-dr-carolyn-bertozzi-invents-bioorthogonal-chemistry-to-study-molecules-within-living-systems/id=88882/

        [7] Carolyn R. Bertozzi et al., (2011) A Decade of Bioorthogonal Chemistry. Acc. Chem. Res., DOI: 10.1021/ar200193f

        [8] Eliana Saxon et al., (2000) Cell Surface Engineering by a Modified Staudinger Reaction. Science, DOI: 10.1126/science.287.5460.2007

        [9] Ellen M. Sletten et al., (2009) Bioorthogonal Chemistry: Fishing for Selectivity in a Sea of Functionality. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200900942

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