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      1. 默沙東新冠口服藥有效性遭質(zhì)疑,君實(shí)生物稱“靶點(diǎn)相同,機(jī)制有別”

        更新時(shí)間:2022-10-11 00:44:36作者:智慧百科

        默沙東新冠口服藥有效性遭質(zhì)疑,君實(shí)生物稱“靶點(diǎn)相同,機(jī)制有別”


        華夏時(shí)報(bào)(www.chinatimes.net.cn)記者 孫夢圓 于娜 北京報(bào)道

        近日,默沙東發(fā)布了其新冠口服藥Molnupiravir(莫諾拉韋)的兩項(xiàng)真實(shí)世界臨床證據(jù)和一項(xiàng)非臨床研究進(jìn)展結(jié)果。真實(shí)世界證據(jù)顯示,默沙東新冠口服藥Molnupiravir未能降低患者的28天住院和死亡率。

        就在兩個(gè)月前,輝瑞新冠口服藥Paxlovid也曾因?yàn)槌霈F(xiàn)復(fù)陽反彈病例而遭遇質(zhì)疑。

        病毒學(xué)專家常榮山在接受《華夏時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示,Molnupiravir試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果與不斷出現(xiàn)的變異株無關(guān)。Molnupiravir的靶點(diǎn)是RdRp,這個(gè)靶點(diǎn)本身不是最佳的新冠藥物靶點(diǎn),目前看來,針對3CLPRO蛋白酶靶點(diǎn)的Paxlovid對新冠的療效遠(yuǎn)好于那些針對RdRp(RNA依賴性RNA聚合酶)靶點(diǎn)的藥物,而出現(xiàn)反彈則是因?yàn)閭€(gè)體免疫遺傳差異,不是藥物本身的問題。從這個(gè)意義上說,小分子口服藥還是非常有效的。

        有效性被質(zhì)疑

        公開資料顯示,Molnupiravir是全球首款獲得授權(quán)的口服抗新冠病毒藥物,屬于新型核糖核苷類似物前藥,用于治療經(jīng)SARS-CoV-2檢測呈陽性、確診輕度至中度新冠病毒?。ㄐ鹿诜窝祝⑶矣袧撛谥匕Y(包括住院或死亡)風(fēng)險(xiǎn)的成年患者。

        近日,默沙東發(fā)布了Molnupiravir兩項(xiàng)真實(shí)世界臨床證據(jù)和一項(xiàng)非臨床研究進(jìn)展結(jié)果。

        其中一項(xiàng)由牛津大學(xué)資助的開放、前瞻性真實(shí)世界PANORAMIC的研究數(shù)據(jù)初步分析結(jié)果顯示,在英國進(jìn)行的針對<65歲接種疫苗的成年人中,就減少住院人數(shù)和死亡人數(shù)方面而言,Molnupiravir添加到常規(guī)護(hù)理與僅使用常規(guī)護(hù)理相比沒有任何差異(未達(dá)到主要終點(diǎn)),到第28天的住院和死亡的發(fā)生率總體都很低(兩組均為0.8%)。

        以色列研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)觀察性回顧性研究(稱為Clalit研究)對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析表明,在一組未住院的高風(fēng)險(xiǎn)患者中,Molnupiravir降低了因 COVID-19感染的65歲及以上患者的住院率和死亡率,但在40-64歲的人群中沒有發(fā)現(xiàn)任何有益處的證據(jù)。

        負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的牛津大學(xué)研究員克里斯·巴特勒(Chris Butler)表示,在奧密克戎感染期間,住院率相對較低的情況下,服用藥物和安慰劑的結(jié)果“沒有區(qū)別”。但他不認(rèn)為研究是失敗的。

        值得一提的是,9月28日,默沙東與國藥集團(tuán)簽署協(xié)議,就全球首個(gè)口服小分子新冠病毒治療藥物Molnupiravir達(dá)成合作。默沙東將Molnupiravir的經(jīng)銷權(quán)和獨(dú)家進(jìn)口權(quán)授予國藥集團(tuán),同時(shí)雙方將評估技術(shù)轉(zhuǎn)讓的可行性。

        公告顯示,Molnupiravir已在美國、歐盟、日本等超過40個(gè)國家或地區(qū)獲得上市許可或緊急使用授權(quán)。截至上月底,莫諾拉韋已在全球用于超過180萬名新冠患者的治療。

        事實(shí)上,遭到質(zhì)疑的不只是默沙東的Molnupiravir。

        今年8月,在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,輝瑞新冠口服藥Paxlovid只能降低老年人的住院率,而對年輕人無效。具體來說,在參與研究的4.3萬名65歲以上的新冠患者中,接受 Paxlovid 治療的患者住院率為每10萬人14.7例,而在未經(jīng)治療的患者住院率每10萬人58.9例。但對于40-60歲的患者來說,在接受Paxlovid治療與不接受Paxlovid治療的患者中,住院率為每10萬人15.2例VS每10萬人15.8例,二者相差并不大。

        此外,對Paxlovid最大的質(zhì)疑是一些患者在停藥后,新冠癥狀出現(xiàn)了反彈。包括美國總統(tǒng)拜登、輝瑞CEO艾伯樂(AlbertBourla)在內(nèi)都曾在服藥后發(fā)生了“復(fù)陽”癥狀。

        一項(xiàng)發(fā)表在《臨床傳染病》雜志上的小樣本研究稱,患者的反彈癥狀可能部分是由呼吸道殘留病毒的強(qiáng)大免疫反應(yīng)引起的,這種藥物并不像一些人擔(dān)心的那樣會(huì)阻礙人體的免疫反應(yīng),需要更大規(guī)模、更詳細(xì)的研究來進(jìn)一步了解新冠癥狀反彈,但目前的數(shù)據(jù)支持隔離這類患者的必要性。

        常榮山認(rèn)為,目前看來,針對3CLPRO蛋白酶靶點(diǎn)的Paxlovid對新冠的療效遠(yuǎn)好于那些針對RdRp(RNA依賴性RNA聚合酶)靶點(diǎn)的藥物,已經(jīng)發(fā)布的真實(shí)世界數(shù)據(jù)表明,大約有2%-3%的服用了Paxlovid的患者出現(xiàn)了反彈,但是,這些患者無需再服藥和住院治療。

        “分析原因是,患者血液中抗體水平越高,越容易出現(xiàn)治療后反彈,這個(gè)可以稱為個(gè)體免疫遺傳差異,不是藥物本身的問題。從這個(gè)意義上說,小分子口服藥還是非常有效的。對某一病原體的免疫反應(yīng)異常的人占5%在正常范圍內(nèi)?!背s山向《華夏時(shí)報(bào)》記者指出。

        爭議之下的國內(nèi)藥企

        截至目前,中國已經(jīng)緊急授權(quán)批準(zhǔn)的新冠小分子藥物包括輝瑞的Paxlovid以及真實(shí)生物的阿茲夫定片。

        除上述兩款藥物外,國產(chǎn)新冠口服藥處于研發(fā)后期的藥物還包括君實(shí)生物的VV116以及開拓藥業(yè)的普克魯胺等,此外,有10余款國產(chǎn)新冠口服藥處于研發(fā)早期。

        Molnupiravir與Paxlovid的有效性質(zhì)疑,給后續(xù)新冠藥物研發(fā)帶來了不小的挑戰(zhàn)。

        作為國內(nèi)新冠藥物研發(fā)進(jìn)展最快的君實(shí)生物,其新型口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116(JT001)已進(jìn)入國際多中心III期注冊臨床研究階段。類比上述兩款藥物,國內(nèi)新冠藥物是否也面臨有效性質(zhì)疑?君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對《華夏時(shí)報(bào)》記者表示,“君實(shí)生物的VV116是RdRp抑制劑,PAXLOVID是3CL蛋白酶抑制劑,兩者不是一個(gè)靶點(diǎn),從大類別來看的話,和默沙東的藥算在一類,不過機(jī)制上也不太一樣,最相近的還是吉利德注射液瑞德西韋。

        “我們目前發(fā)布過一項(xiàng)3期達(dá)到主要終點(diǎn),主要終點(diǎn)為‘至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間’,您提到的‘截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展(定義為進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡)的受試者百分比’是次要研究終點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中,VV116(JT001)組和PAXLOVID組均未發(fā)生COVID-19疾病進(jìn)展及死亡。實(shí)際上并不能從這個(gè)研究中看到您所說的指標(biāo),另外MSD和輝瑞的藥物在德爾塔、奧密克戎時(shí)期有過不止一項(xiàng)研究,因?yàn)樽儺愔?、人群類型等條件不同,做出來的結(jié)果也不太一樣,同期港大的研究,印象里是做出顯著性了,以色列針對Molnupiravir的研究只有高風(fēng)險(xiǎn)人群有顯著性?!鄙鲜鲐?fù)責(zé)人進(jìn)一步指出。

        醫(yī)藥行業(yè)獨(dú)立評論人譚亞娣對《華夏時(shí)報(bào)》記者指出,以病毒的某個(gè)單分子為靶點(diǎn)的小分子口服藥對付不斷變異的病毒,出現(xiàn)力不從心、效力欠佳的情況可以說是必然的。這是一種生命和醫(yī)學(xué)認(rèn)知模式的失敗。以后沿著這個(gè)認(rèn)知模式開發(fā)藥物,要么選擇不容易變異或變異會(huì)喪失毒性的靶點(diǎn),要么重復(fù)快速失敗模式。實(shí)際上抗生素的不斷升級(jí)換代和細(xì)菌耐藥性的迅速出現(xiàn)已經(jīng)展示了這種盯著微生物病原的單一靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)的藥物研發(fā)路徑的發(fā)展趨勢。

        常榮山認(rèn)為,目前上市的口服藥,都是針對新冠病毒本身的靶點(diǎn)的,還沒有很好的能夠應(yīng)對宿主的細(xì)胞因子風(fēng)暴的有效小分子藥物。

        “我認(rèn)為,無論多么有效的針對新冠本身有效的小分子藥物都不能最終降低占人群比例在1%左右的‘潛在細(xì)胞因子風(fēng)暴易觸發(fā)人群 ’在感染新冠以后因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴轉(zhuǎn)為重癥的可能;而這些人群的最終被完全治愈,還得依靠生物大分子藥,比如,抗IL-6抗體之類,如果同時(shí)使用了抗所有的十幾種引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的細(xì)胞因子的單抗,理論上,就可以完全治愈新冠,現(xiàn)在,還有幾種細(xì)胞因子沒有商品化的單抗,但是,已有的幾種細(xì)胞因子單抗合用都顯著的減輕了重癥、縮短了病程,未來可期?!背s山對《華夏時(shí)報(bào)》記者表示。

        見習(xí)編輯:顏源 主編:陳巖鵬

        本文標(biāo)簽: 默沙東  口服藥  靶點(diǎn)  治療  輝瑞