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出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視圖中國(guó)

2000年，38歲的魯先平，加入了第一批“技術(shù)海歸”行列。雄心勃勃地要為中國(guó)老百姓做吃得起的原創(chuàng)藥。

當(dāng)時(shí)，中國(guó)已經(jīng)有7000多家制藥企業(yè)，數(shù)量上全球第一，制劑生產(chǎn)能力全球第一；從使用端看，中國(guó)每年的新發(fā)癌癥病例上百萬(wàn)，也在全球居首位。

然而，就是這樣的中國(guó)，在創(chuàng)新藥，特別是腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域卻是一片空白，不僅沒(méi)有自主創(chuàng)新的藥品，國(guó)外的藥品在中國(guó)上市也要比周邊國(guó)家和地區(qū)晚上5到7年。

由于沒(méi)有可以與之抗衡的產(chǎn)品，國(guó)外藥品上市后價(jià)格也往往是全球最貴。正因此，也才有了《我不是藥神》這樣的故事，劇中格列寧的原型“格列衛(wèi)”（伊馬替尼）就是其中典型。

而同一期，美國(guó)的生物技術(shù)公司（biotech）已經(jīng)進(jìn)入了新一輪爆發(fā)式發(fā)展階段?；貒?guó)前，魯先平已經(jīng)創(chuàng)辦了兩家生物技術(shù)公司，8年前第一次創(chuàng)業(yè)，成功把研究項(xiàng)目賣給了知名藥企。

“我們的想法很簡(jiǎn)單，就是要改變中國(guó)原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的狀況，做老百姓吃得起的中國(guó)原創(chuàng)藥。”2018年魯先平在國(guó)內(nèi)一次行業(yè)大會(huì)上這樣說(shuō)。

那一時(shí)期，與魯先平有同樣想法的海歸科學(xué)家還有很多，其中就包括后來(lái)創(chuàng)辦貝達(dá)藥業(yè)的丁列明、張曉東、王印祥，建立百濟(jì)神州的王曉東，中國(guó)乃至全球CRO（合同研發(fā)組織）龍頭藥明康德的創(chuàng)始人李革，以及后來(lái)創(chuàng)辦信達(dá)生物的俞德超等一批“技術(shù)海歸”。

“這批人在國(guó)外藥廠工作很多年，積累了大量的經(jīng)驗(yàn)而且也到了職業(yè)生涯的天花扳，回來(lái)創(chuàng)業(yè)也正好碰上國(guó)家需要，各地園區(qū)剛剛開(kāi)始，也有各種人才政策吸引他們回來(lái)，后來(lái)國(guó)內(nèi)投資也跟上了?！?/p>

南京應(yīng)諾醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司董事長(zhǎng)鄭維義博士回憶當(dāng)時(shí)的情況時(shí)告訴虎嗅，他也正是在這一時(shí)期離開(kāi)供職多年的跨國(guó)藥企回國(guó)創(chuàng)業(yè)的。

過(guò)去20年，陸續(xù)回國(guó)的海外科學(xué)家、企業(yè)家，在新藥審評(píng)審批速度加快，醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整，國(guó)家鼓勵(lì)藥械創(chuàng)新政策落地，科創(chuàng)板、港股18A紛紛向未盈利企業(yè)開(kāi)放等共同促進(jìn)下，推動(dòng)了中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

中國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥埃克替尼獲批；中國(guó)首個(gè)“原創(chuàng)藥”（first in class）西達(dá)本胺獲批；國(guó)產(chǎn)PD-1陸續(xù)上市并納入醫(yī)保；澤布替尼實(shí)現(xiàn)了中國(guó)創(chuàng)新藥出海零的突破；國(guó)產(chǎn)ADC藥物以26億美元的高價(jià)賣給國(guó)際知名生物制藥公司西雅圖基因……

一個(gè)個(gè)里程碑事件令資本瘋狂。

上市公司的股價(jià)飆升，市盈率動(dòng)輒上百、甚至幾百上千。

變故好像就發(fā)生在一夜之間。頭一天人們還在歡慶“果子”即將成熟，第二天泡沫破碎、一地雞毛。

從2021年6月份以來(lái)，易方達(dá)中證創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)ETF指數(shù)，已經(jīng)從1.05的高點(diǎn)降到了0.66，降幅超過(guò)37%。總體趨勢(shì)曲線也從跑贏大盤逐漸被大盤甩到身后。

這種情緒也影響到了一級(jí)市場(chǎng)?！澳壳皠?chuàng)新藥市場(chǎng)處于一個(gè)相對(duì)較冷的狀態(tài)”，有創(chuàng)新藥FA向虎嗅坦言。投資也越來(lái)越謹(jǐn)慎。

中信證券研報(bào)顯示，2022年一季度全球泛醫(yī)療健康領(lǐng)域投融資總額都呈現(xiàn)了下降趨勢(shì)，其中中國(guó)投融資總金額299.97億元，環(huán)比下降37.46%，同比下降34%左右，超過(guò)了全球降幅。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，據(jù)浙商證券統(tǒng)計(jì)，2022年4月，累計(jì)發(fā)生39例融資事件，涉及金額5.68億元，環(huán)比下降47%。

有行業(yè)人士接受貝殼社采訪時(shí)預(yù)測(cè)2022年可能有1000多家生物技術(shù)公司（Biotech）會(huì)消失，2年后會(huì)有大規(guī)模倒閉潮。原白求恩醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)、同寫意新藥英才俱樂(lè)部創(chuàng)始理事長(zhǎng)朱迅樂(lè)觀估計(jì)，也認(rèn)為會(huì)有20%-30%會(huì)運(yùn)營(yíng)不下去。以1500家biotech計(jì)算，也有三四百家左右。

生物醫(yī)藥本是弱周期的行業(yè)，曾在重慶華邦制藥擔(dān)任知識(shí)產(chǎn)權(quán)負(fù)責(zé)人、副總經(jīng)理的孟八一告訴虎嗅，在過(guò)去幾十年里，全球創(chuàng)新藥至少有3次爆炸式發(fā)展，都是在股市低迷的時(shí)候。疫情后市場(chǎng)通脹，理論上也是創(chuàng)新藥第4次爆發(fā)的機(jī)遇期。

為什么原本應(yīng)該加速超車的創(chuàng)新藥會(huì)忽然熄火？

資本狂歡的惡果

創(chuàng)新藥研發(fā)人常說(shuō)，領(lǐng)先半步是先驅(qū)，領(lǐng)先一步就可能成先烈。

這意味著時(shí)機(jī)對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，太早或太晚，都可能造成災(zāi)難性后果。

魯先平回國(guó)后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)缺錢不缺技術(shù)。

2001年回國(guó)不到一年，魯先平就融到了600萬(wàn)美元的資金，這筆錢在當(dāng)時(shí)相當(dāng)于5000萬(wàn)元人民幣，是創(chuàng)業(yè)的啟動(dòng)資金。有了這筆錢，魯先平和多名留美歸國(guó)學(xué)者在深圳成立了微芯生物。

然而，這些錢相比“10年10億美金”的新藥研發(fā)投入，根本就是九牛一毛。

最難的時(shí)候，微芯生物差點(diǎn)改行做CRO，為了應(yīng)對(duì)危機(jī)他將包括自己在內(nèi)的高管薪水下降了60%，還把西達(dá)本胺的海外權(quán)益賣了；做CRO的李革，也有過(guò)差點(diǎn)賣公司的窘境。

當(dāng)時(shí)融資之所以這么難，一個(gè)是因?yàn)橹袊?guó)的藥品審評(píng)審批常年混亂、停滯。大量仿制藥批文擠占資源，新藥遲遲無(wú)法上市。魯先平在接受E藥經(jīng)理人采訪時(shí)就曾透露，西達(dá)本胺在藥審中心就曾躺了4年。

另一個(gè)原因，就是中國(guó)股市仍堅(jiān)持盈利紅線，還在燒錢的創(chuàng)新藥企想要上市融資只能輾轉(zhuǎn)到海外尋求機(jī)會(huì)。

2015年轉(zhuǎn)機(jī)終于出現(xiàn)。這一年的7月22日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”，要求新藥申請(qǐng)人自查數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不真實(shí)不完整的自行撤回，否則三年內(nèi)不再受理申請(qǐng)。這一后來(lái)被醫(yī)藥行業(yè)稱為“722慘案”的事件，拉開(kāi)了藥品審評(píng)審批制度改革的序幕。

新藥申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}開(kāi)始解決，新的標(biāo)準(zhǔn)和秩序開(kāi)始建立，中國(guó)臨床試驗(yàn)也開(kāi)始與國(guó)際接軌、互認(rèn)。

監(jiān)管紅利釋放，金融市場(chǎng)隨后跟進(jìn)。

2018年4月，港交所在主板上市規(guī)則中，新增第18A款，允許未盈利生物科技公司提交上市申請(qǐng)，打破了“不盈利不能上市”的桎梏。

2019年底，上海證券交易所科創(chuàng)板提出了五套差異化上市標(biāo)準(zhǔn)，其中第五套明確提出：企業(yè)只要滿足估值40億元，“主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國(guó)家有關(guān)部門批準(zhǔn)”“市場(chǎng)空間大”“醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需取得至少一項(xiàng)一類新藥二期臨床試驗(yàn)批件”等條件，就可以申請(qǐng)上市。

這套標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)直是為創(chuàng)新型的藥械企業(yè)量身定制的，很快成了生物技術(shù)公司IPO的首選。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2021年在科創(chuàng)板上市的生物技術(shù)公司34家已經(jīng)超過(guò)了赴港上市的24家。

閘門打開(kāi)，資本的大舉涌入。

據(jù)天風(fēng)證券統(tǒng)計(jì)，到2021年創(chuàng)新藥領(lǐng)域的融資從200多億元激增到了千億元以上。在2000年代初，能拿到5000萬(wàn)元人民幣融資，已經(jīng)是非常了不起的事情。到2021年初，按照行業(yè)人士所說(shuō)，“天使輪就能融3億人民幣。融資不超過(guò)1億，都不好意思說(shuō)”。

二級(jí)市場(chǎng)上，大批仍在虧損的生物醫(yī)藥公司，市值動(dòng)輒數(shù)十億、上百億，君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康希諾等更是紛紛登上千億市值巔峰。

這些錢為創(chuàng)業(yè)者解決了融資難題，也給行業(yè)帶來(lái)了巨大的危害。

科創(chuàng)板估值不得低于40億元的限制，讓很多投資者看到了“機(jī)會(huì)”。他們用創(chuàng)新藥來(lái)“包裝”企業(yè)，使其以較高的市值上市后，再撤出，輕輕松松就可以大賺了一筆。

在這個(gè)過(guò)程中，新藥是否真的有價(jià)值，甚至能否獲批上市，都已經(jīng)不再考慮范圍內(nèi)。還有投資人投入5億到10億元，招一個(gè)“豪華團(tuán)隊(duì)”，裝進(jìn)一個(gè)項(xiàng)目里，孵化兩三年上市，完成收割。創(chuàng)新藥概念、人才競(jìng)爭(zhēng)，最終變成了“資本的游戲”。

“投資人把創(chuàng)新藥當(dāng)成賺錢的工具，創(chuàng)業(yè)者就可能成為最大的韭菜！”朱迅告訴虎嗅，一旦有問(wèn)題，許多投資者，特別是大的投資者可隨時(shí)撤出，真正想做事情的創(chuàng)業(yè)者，面臨投資人、監(jiān)管，以及輿論的壓力，根本沒(méi)有退路，往往陷入進(jìn)退兩難的境地。

在監(jiān)管、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等制度尚不完善的情況下，有些產(chǎn)品僥幸上市了，盡管沒(méi)什么市場(chǎng)，還是會(huì)被當(dāng)作成功的投資案例。

這也在一定程度上造成中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)遍地me-too、me-worse、偽創(chuàng)新的現(xiàn)狀。朱迅統(tǒng)計(jì)了2020年中國(guó)上市的一類創(chuàng)新藥，發(fā)現(xiàn)相比全球同一靶點(diǎn)藥物上市時(shí)間平均晚了11年。可以說(shuō)，就是仿制藥了；扎堆獲批的生物類似藥，幾乎成為生物仿制藥了。

還有一些投資者純粹是來(lái)“摘果子”的，從不雪中送炭，只在即將成功的時(shí)候介入。

在資本裹挾下，這些公司“透支了未來(lái)至少10年的發(fā)展空間”。它們“市值雖然大，實(shí)質(zhì)是小公司”。所帶來(lái)的繁榮也是假的。

“中國(guó)有2300多個(gè)與健康相關(guān)的產(chǎn)業(yè)園區(qū)或孵化器，以每個(gè)園區(qū)（孵化器）有10家企業(yè)來(lái)算，全國(guó)就有23000家企業(yè)，即便是有三分之一是biotech，也有大幾千家了。2021年獲批新藥，國(guó)內(nèi)公司貢獻(xiàn)的算下來(lái)只有39個(gè)是化藥、生物藥，分到每家企業(yè)、每個(gè)園區(qū)能有幾個(gè)？”朱迅感慨：“這個(gè)泡沫太大了！”

過(guò)剩資金挑起的人才爭(zhēng)奪戰(zhàn)，還將高端人才的薪酬大幅抬高。有生物醫(yī)藥領(lǐng)域獵頭告訴虎嗅，首席醫(yī)學(xué)官（CMO）崗位的年薪，僅現(xiàn)金就已經(jīng)普遍達(dá)到200萬(wàn)到300萬(wàn)水平，有的可以達(dá)到500萬(wàn)到800萬(wàn)元。

普通研發(fā)人員每年也至少要有兩位數(shù)的漲薪。即便如此，還是有主導(dǎo)臨床試驗(yàn)的醫(yī)生吐槽，企業(yè)人員變動(dòng)太頻繁，剛熟悉流程就又換人了。

這些都在無(wú)形中增加了新藥研發(fā)的成本、抬高了創(chuàng)新藥的門檻。“很多傳統(tǒng)藥企想利用自己的經(jīng)營(yíng)性現(xiàn)金流做創(chuàng)新藥很難與利用資本市場(chǎng)投資者大量輸血的biotech競(jìng)爭(zhēng)?！敝煅赶蚧⑿峥偨Y(jié)說(shuō)。

回國(guó)創(chuàng)業(yè)多年的鄭維義也向虎嗅表達(dá)了同感：“這對(duì)認(rèn)真做創(chuàng)新藥的企業(yè)沖擊非常大?？偝刈泳瓦@么大，都挖給這些公司了，其他人就沒(méi)有了?！?/p>

過(guò)剩的創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目令有限的資源捉襟見(jiàn)肘。據(jù)醫(yī)師報(bào)報(bào)道，2018年的一次行業(yè)盛會(huì)上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)郭軍曾公開(kāi)指出，全國(guó)上百家藥企做PD-1，不僅臨床專家不夠用、入組患者都不夠了。

連實(shí)驗(yàn)用猴的價(jià)格都從幾千元一只漲到了16萬(wàn)元，模塊小鼠的價(jià)格也漲到了1萬(wàn)多元一只。

這些都給后來(lái)創(chuàng)新藥泡沫的破碎埋下了伏筆。

技術(shù)紅利期已近尾聲

前不久，國(guó)家藥監(jiān)局公布了《2021年藥品審評(píng)報(bào)告》，總結(jié)了2017年以來(lái)的工作成績(jī)：5年里批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥一共有139個(gè)創(chuàng)新藥。

各個(gè)階段的審批速度、等待時(shí)間都大大縮短了。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2016年到2020年進(jìn)口新藥在中國(guó)上市相比美國(guó)的滯后時(shí)間中位數(shù)已經(jīng)降至2.7年，相比2006年至2010年的8.7年已經(jīng)大幅降低。

這是藥品審評(píng)審批制度改革的成功。結(jié)合國(guó)家醫(yī)保談判，中國(guó)的老百姓終于能用上價(jià)格更實(shí)惠的救命藥了。

對(duì)于產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，考驗(yàn)卻依然嚴(yán)峻。

根據(jù)藥監(jiān)局的這份報(bào)告，2017年以來(lái)，創(chuàng)新藥臨床申請(qǐng)的受理量從483件增加到了1821件，其中1428件為本土創(chuàng)新；注冊(cè)申請(qǐng)從23個(gè)增長(zhǎng)到65個(gè)，其中絕大部分也是來(lái)自國(guó)內(nèi)企業(yè)。

中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心（CDE)和北京大學(xué)藥學(xué)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部相關(guān)專家在Nature上撰文稱，中國(guó)創(chuàng)新藥仍然處于快速跟進(jìn)和漸進(jìn)創(chuàng)新階段。而且存在研究扎堆等問(wèn)題。

腫瘤是中國(guó)創(chuàng)新藥集中度最高的領(lǐng)域，在首次提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的品種中60%以上是做腫瘤藥，遠(yuǎn)超排在第二位的感染類藥物（12%）。

靶點(diǎn)集中的前五位是：EGFR、CD19、HER2、PD-L1、PD-1 。朱迅也援引統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)向虎嗅指出，全球大分子靶點(diǎn)超過(guò)100個(gè)，中國(guó)的研發(fā)只集中在最熱的前面12%；小分子前面100的靶點(diǎn)中，中國(guó)只集中研究前面40%。

這不僅導(dǎo)致了同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，也使產(chǎn)業(yè)發(fā)展陷入“涸澤而漁”的境地。

朱迅告訴虎嗅，在過(guò)去六七年的創(chuàng)業(yè)高峰期，中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)通過(guò)fast-follow、license-in等方式，把全球近30年來(lái)賣得最好的藥，都開(kāi)發(fā)完了。這也意味著，中國(guó)這一波創(chuàng)新藥紅利正在接近尾聲。

事實(shí)上，本輪中國(guó)創(chuàng)新藥的快速發(fā)展，除了國(guó)內(nèi)政策紅利的釋放，也很大程度上是因?yàn)榇钌狭巳騽?chuàng)新藥爆發(fā)式發(fā)展的“順風(fēng)車”。

豐碩創(chuàng)投分析了納斯達(dá)克上市的332家小型生物技術(shù)公司2010年至2018年的XBI基金指數(shù)情況，發(fā)現(xiàn)2006年以來(lái)，生物醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)了3次大漲。整體來(lái)看，到2021年初的巔峰，漲幅達(dá)到1000%。

中間雖然也有幾次回撤，但是都在幾個(gè)月內(nèi)恢復(fù)并達(dá)到了新的高度。在其背后，科學(xué)和技術(shù)持續(xù)的突破，是源源不斷的動(dòng)力來(lái)源。

在這個(gè)過(guò)程中，80%以上集中在美國(guó)的全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)，改變了創(chuàng)新藥研發(fā)的模式，更加靈活的小型生物科技公司成了新藥研發(fā)的主力軍。

在美國(guó)從業(yè)多年的華人科學(xué)家、研發(fā)人員，也借著這股東風(fēng)回到了中國(guó)，想將這樣的神話在中國(guó)延續(xù)下去。這為中國(guó)創(chuàng)新藥輸送了大量的人才和資金。

時(shí)至今日，無(wú)論是跨國(guó)巨頭，還是國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)藥企，明星biotech，都不得不面對(duì)創(chuàng)新藥發(fā)展的新形勢(shì)——“低垂的果子都已經(jīng)摘完了”，剩下的都是“硬骨頭”。全球創(chuàng)新藥紅利也到了一個(gè)青黃不接的關(guān)頭。

衡量創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)很簡(jiǎn)單也很殘酷，就是“產(chǎn)品上市、市場(chǎng)份額、銷售額、銷售利潤(rùn)”。只有持續(xù)推出年銷超50億美元，全生命周期累計(jì)銷售額超過(guò)500美元的巨彈藥物，才能支撐起全球整個(gè)市場(chǎng)的信心。

“輝瑞花100億美元買了立普妥，賺了上1600多億；艾伯維買了上百億的修美樂(lè)，賣了2000億；吉利德也花了上百億買了CAR-T，但是結(jié)果怎么樣呢？輝瑞116億美元收購(gòu)偏頭疼藥，結(jié)果又會(huì)怎樣？”朱迅在中國(guó)生物醫(yī)藥知名論壇組織“同寫意”的一次線上活動(dòng)中一針見(jiàn)血指出。

加上腫瘤免疫疫苗、阿爾茲海默病治療藥物等項(xiàng)目的相繼失敗，mRNA等核酸藥物也僅在新冠疫苗中有突破。身處其中的創(chuàng)業(yè)者和投資人都感到了迷茫。創(chuàng)新藥的未來(lái)在哪里？

為此，今年初以來(lái)，有小型生物技術(shù)公司“晴雨表”之稱的美股納斯達(dá)克生物醫(yī)藥指數(shù)（XBI）已經(jīng)下降了近四成。

一腳踏空的商業(yè)模式

20世紀(jì)末到21世紀(jì)初，生命科學(xué)和生物工程技術(shù)都有了重大突破。DNA雙螺旋、“生命中心法則”，重組DNA技術(shù)、中和抗體的雜交瘤技術(shù)、對(duì)細(xì)胞內(nèi)傳到信號(hào)的充分理解，以及人源抗體技術(shù)進(jìn)入使用階段、大批新發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的靶點(diǎn)正好適合于抗體藥物的開(kāi)發(fā)……

這些也促進(jìn)誕生了一大批重磅藥物，包括修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）、立普妥（阿托伐他汀鈣）、波立維（氯吡格雷）、美羅華（利妥昔單抗）、來(lái)得時(shí)（甘精胰島素），以及PD-1產(chǎn)品K藥等等。

這些藥物不僅扭轉(zhuǎn)了人類對(duì)高血壓、冠心病、糖尿病、自身免疫疾病，甚至癌癥等疾病束手無(wú)策的局面，也為企業(yè)和投資人賺取了高額的利潤(rùn)——在其生命周期內(nèi)都有超過(guò)500億美元的銷售額。其中修美樂(lè)的總銷售收入已經(jīng)超過(guò)了2000億美元。

這讓很多人對(duì)創(chuàng)新藥的“錢途”充滿想象，特別是2018年國(guó)家醫(yī)保局成立，醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整，并且將腫瘤藥等新藥、好藥、高價(jià)藥納入重點(diǎn)以后。人們幻想，最大支付方支持下，中國(guó)創(chuàng)新藥可以快速放量，賺得盆滿缽滿。

正因?yàn)榇耍?020年底恒瑞醫(yī)藥PD-1進(jìn)入醫(yī)保，將這場(chǎng)資本狂荒推向了頂峰——該公司市值一路飆升至6000億元以上。

后來(lái)的事實(shí)證明，這是一個(gè)巨大的誤判。

2022年4月，恒瑞醫(yī)藥的年報(bào)和一季度報(bào)姍姍來(lái)遲——盡管已經(jīng)有10款創(chuàng)新藥獲批上市，其營(yíng)收和凈利潤(rùn)雙雙大幅下滑。其中凈利潤(rùn)下滑幅度接近三成。

雖然恒瑞醫(yī)藥極力強(qiáng)調(diào)其高達(dá)62億元的研發(fā)投入，顯示為未來(lái)布局的決心，但是已經(jīng)無(wú)力回天。

一個(gè)殘酷的事實(shí)暴露在公眾面前——在中國(guó)，創(chuàng)新藥不能給企業(yè)帶來(lái)想象中的高額利潤(rùn)。

“中國(guó)創(chuàng)新藥銷售額占全球同類產(chǎn)品市場(chǎng)的比例不超過(guò)3%?！?/p>

朱迅以BTK抑制劑和PD-1/PD-L1舉例說(shuō)：“百濟(jì)神州的澤布替尼是全球第三個(gè)BTK抑制劑，銷售額也在快速增長(zhǎng)，但是去年賣了約14億元，而同類藥中賣得最好的伊布替尼銷售額90多億美元；PD-1更不用說(shuō)了，K藥已經(jīng)賣到近200億美元，國(guó)內(nèi)七八個(gè)藥加一起都不到100億元人民幣?！?/p>

醫(yī)保談判加速創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄，但進(jìn)一步壓縮銷售和利潤(rùn)空間，加上創(chuàng)新藥同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)日益加劇之下，就連擁有1.7萬(wàn)人銷售團(tuán)隊(duì)，銷售實(shí)力碾壓絕大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司的恒瑞醫(yī)藥，在2021年年報(bào)中也只能無(wú)奈寫下：“公司發(fā)展遭遇較大業(yè)績(jī)壓力和轉(zhuǎn)型挑戰(zhàn)?！?/p>

創(chuàng)業(yè)公司更是無(wú)能為力。君實(shí)生物2021年年報(bào)顯示，其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗降價(jià)60%進(jìn)醫(yī)保以后，銷售收入銳減至4億多元。這家2019年已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的公司，2021年又虧了7億多元。

醫(yī)保壓價(jià)之外，號(hào)稱“能一針攻克癌癥”的細(xì)胞療法CAR-T，在中國(guó)更冷。

復(fù)星醫(yī)藥2021年年報(bào)公布CAR-T在中國(guó)的使用情況——只有約百名患者進(jìn)入治療流程，為公司貢獻(xiàn)1.2億元收入，占復(fù)星醫(yī)藥當(dāng)年收入的0.31%。同期，藥明巨諾的CAR-T使用量更少，只開(kāi)出54張?zhí)幏剑杖?000多萬(wàn)元。

第一個(gè)登陸港股的歌禮制藥，其自主研發(fā)的丙肝治療藥物已經(jīng)獲批3年，還在虧損。而其所處的丙肝小分子藥賽道曾經(jīng)助力吉利德在跨國(guó)藥企中站穩(wěn)腳跟，至今仍然可以為其貢獻(xiàn)近10多億美元的收入。

其余有產(chǎn)品上市的公司，如諾誠(chéng)健華、再鼎醫(yī)藥、康寧杰瑞等，也現(xiàn)有重磅藥物誕生的跡象。

從2021年銷售情況看，仍有索凡替尼等商業(yè)化多年產(chǎn)品銷售額在千億水平，即便是業(yè)界熱捧的榮昌生物抗體偶聯(lián)藥物(ADC)維迪西妥單抗，也只賣了8400萬(wàn)元，在全球市場(chǎng)的占比不到1.7%；部分產(chǎn)品雖然銷售額絕對(duì)值較高，但是背后的研發(fā)費(fèi)用和銷售費(fèi)用也很可觀，甚至遠(yuǎn)超過(guò)收入本身。

注：數(shù)據(jù)來(lái)自公司年報(bào)、PDB數(shù)據(jù)庫(kù)?；⑿嶂茍D。

米內(nèi)網(wǎng)、IQVIA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模17747億元，銷售額TOP10的藥，盡管已與十年前大不相同，但是還是以過(guò)專利期原研藥、仿制藥為主。

左右為難的“技術(shù)海歸”不無(wú)惆悵地意識(shí)到，偌大的中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)，還沒(méi)有國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的空間。

而此時(shí)跨國(guó)巨頭和海外的生物技術(shù)公司，也面臨著同樣的難題。

2017年吉利德斥資119億美元收購(gòu)了Kite Pharma，拿到了CAR-T藥品Yescarta，而從公司財(cái)報(bào)看，2021年該藥銷售額8.6億美元。全球第一個(gè)上市的諾華的同類產(chǎn)品也并沒(méi)有更好。2021年其銷售額只有5.87億美元?？梢哉f(shuō)，二者業(yè)績(jī)都遠(yuǎn)未達(dá)到市場(chǎng)預(yù)期。

輝瑞、羅氏、BMS等跨國(guó)巨頭也都進(jìn)入了老藥紅利將盡，新藥后繼乏力的階段。未來(lái)該如何破局？

毀滅還是涅槃？

“在目前此起彼伏的全球疫情中，我們有理由相信，對(duì)人類健康的威脅是始終存在的，因此以人類健康為目標(biāo)的醫(yī)藥學(xué)研究仍將持續(xù)不斷地發(fā)展和深入，投入占比也應(yīng)該不斷提升。”

《新藥的故事》作者，曾在默沙東新藥研究院工作多年的梁貴柏博士，對(duì)創(chuàng)新藥的未來(lái)充滿信心。

而要恢復(fù)全球創(chuàng)新藥信心，孟八一告訴虎嗅：“CAR-T、RNA、AI如何與制藥巨頭融合，能不能把這些技術(shù)引入巨彈藥物軌道是關(guān)鍵?！?/p>

對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥，朱迅和同樣身處行業(yè)的專家則希望通過(guò)努力找到中國(guó)創(chuàng)新藥的出路。

嘗試過(guò)建立生物醫(yī)藥園區(qū)、下場(chǎng)創(chuàng)業(yè)、投資有潛力的項(xiàng)目、團(tuán)隊(duì)、創(chuàng)建同寫意新藥英才俱樂(lè)部、助力創(chuàng)辦藥渡、火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)平臺(tái)、改組《藥學(xué)進(jìn)展》雜志編委會(huì)、創(chuàng)辦貝殼學(xué)社培訓(xùn)創(chuàng)業(yè)者等一系列操作之后，他漸漸意識(shí)到，在中國(guó)，創(chuàng)新藥的病，不能只靠創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)治。

“任何一個(gè)創(chuàng)新藥，如果不進(jìn)入法規(guī)市場(chǎng)，也就是歐美市場(chǎng)，就賣不上大價(jià)錢。而且一個(gè)國(guó)家或區(qū)域要想形成好的創(chuàng)新氛圍和商業(yè)模式，也離不開(kāi)法規(guī)市場(chǎng)?！?/p>

朱迅進(jìn)一步解釋稱，建立成熟的創(chuàng)新藥生態(tài)環(huán)境涉及三個(gè)基本要素，一個(gè)是科學(xué)、規(guī)范、穩(wěn)定、透明的醫(yī)藥監(jiān)管體系，第二個(gè)是嚴(yán)格的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系，第三就是適當(dāng)?shù)尼t(yī)保支付體系。

在中國(guó)，創(chuàng)新藥要想實(shí)現(xiàn)大發(fā)展，至少還要10-15年時(shí)間，而且還需要各相關(guān)方的共同努力。

而現(xiàn)在國(guó)內(nèi)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)之所以這么嚴(yán)重，就與不成熟的生態(tài)環(huán)境有關(guān)，“至少可以說(shuō)明現(xiàn)有的知識(shí)產(chǎn)權(quán)形同虛設(shè)”。醫(yī)保支付的砍價(jià)實(shí)力，更是讓創(chuàng)業(yè)者苦不堪言。

“恐怕今后都不會(huì)再有海歸創(chuàng)業(yè)者回來(lái)了?！庇腥瞬粺o(wú)擔(dān)憂地向虎嗅表示。

創(chuàng)新本身是全球文化，科學(xué)，資本，人才的疊加和融合，需要有嚴(yán)格的專利保護(hù)，市場(chǎng)自由定價(jià)，堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)研究等條件。反觀全球，真正能夠做到上述三點(diǎn)的，也只有美國(guó)。正因?yàn)榇?，全?0%的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)集中在了美國(guó)。

對(duì)于有志于做創(chuàng)新藥的創(chuàng)業(yè)者，走出國(guó)門，去與全球最優(yōu)秀的獵藥人、制藥人正面拼殺，博取生存和發(fā)展空間的唯一機(jī)會(huì)。

對(duì)于被資本揠苗助長(zhǎng)的大多數(shù)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)是，新藥研發(fā)并非易事，所謂的“大藥”“巨彈藥物”，也就是年銷10億美元以上藥物的誕生，不是有錢就能做。

“這些‘大藥’的出現(xiàn)幾乎無(wú)一例外都是基礎(chǔ)生命科學(xué)突破帶來(lái)的。”

梁貴柏告訴虎嗅，基礎(chǔ)科學(xué)研究的突破又很難預(yù)測(cè)，一旦出現(xiàn)就會(huì)引起業(yè)界的關(guān)注和投入。中國(guó)基礎(chǔ)研究相對(duì)落后，投資理念也有待成熟，這也是“一窩蜂”的趨同現(xiàn)象等問(wèn)題出現(xiàn)的主要原因。從這個(gè)意義上講，國(guó)家對(duì)基礎(chǔ)生命科學(xué)研究長(zhǎng)期大量的投入和積累，也是中國(guó)成為制藥強(qiáng)國(guó)的必要條件。

事實(shí)上，中國(guó)人對(duì)“救命藥”的需求仍然非常迫切。

以腫瘤為例，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例數(shù)約1930萬(wàn)例。其中，中國(guó)新發(fā)病例數(shù)457萬(wàn)人，占到了全球的23.7%。

從死亡病例看，中國(guó)2020年死亡300萬(wàn)例，占到全球因癌癥死亡人數(shù)的30%以上。

更不要說(shuō)，還有超90%的罕見(jiàn)病，仍然無(wú)藥可治。

從中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀出發(fā)，本土企業(yè)做好跟隨新藥，包括me-too、me-better，把仿制藥質(zhì)量提上去，才是重中之重。孟八一指出，“解決14億人自己用藥問(wèn)題，是當(dāng)務(wù)之急?！?/strong>

危中必有機(jī)會(huì)。過(guò)去一年朱迅的投資并沒(méi)有減少反而有一定的增加?！拔覅⑴c布局的都是早期項(xiàng)目，追求真正的價(jià)值投資?！?/p>

新技術(shù)、新品種不會(huì)憑空出現(xiàn)，低谷沒(méi)準(zhǔn)兒是一個(gè)孵化中國(guó)創(chuàng)新藥未來(lái)的絕好機(jī)會(huì)。