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出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 蘇北佛樓蜜

題圖｜電影《達拉斯買家俱樂部》

自發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病例至今，約有7930萬人感染艾滋病毒（HIV），3630萬人死于艾滋病相關疾病。截至2020年，共有3770萬人攜帶艾滋病毒。

幾十年來，艾滋病病毒陽性人數急劇上升，死亡率也不斷攀升。不過，一種新的抗逆轉錄病毒療法最終見效，并延長著感染者的生命。人們開始將這一致命疾病當作慢性病來看待，將治療途徑鑲嵌在長久的患病時間中，這是一場曠日持久的攻堅戰(zhàn)。截至2021年，獲得該治療的人數為2820萬人。

盡管成為艾滋病毒抗體陽性的人數在下降，但每年的感染人數和因艾滋病死亡的人數仍多得令人無法接受。2020年，約有150萬人成為艾滋病毒抗體陽性，約68萬人因艾滋病相關疾病死亡。我們亟需一種“藥到病除”的治療途徑。

近日，特拉維夫大學的研究人員進行的一項小鼠研究表明，一種潛在的艾滋病新療法可能會被開發(fā)成疫苗，或一次性治療艾滋病毒患者。該研究將患者體內B型白細胞進行“工程設計”，使其分泌抗HIV抗體以應對病毒。

未來，艾滋病終于能像天花病毒一樣，僅需要一針注射，就能永久被封鎖在過去了嗎？

改造細胞

1981年6月，美國科學家發(fā)布首份艾滋病臨床病例報告。這一疾病隨后被正式命名為“獲得性免疫缺陷綜合征”，即艾滋病。1983年，艾滋病的致病因子被確定為“人類免疫缺陷病毒”，即艾滋病毒。

艾滋病毒存在于感染者的體液之中，如血、精液、陰道分泌液和乳汁，可以通過與感染者發(fā)生未保護的性交、使用未消毒的針頭-注射器、輸入受艾滋病毒污染的血液制品等途徑傳播，還可由受艾滋病毒感染的母親在懷孕、分娩和哺乳期間傳播給嬰兒。

人類自身其實擁有完備的免疫系統(tǒng)，B細胞在其中占據著一席之地。B細胞是一種白細胞，負責產生針對病毒、細菌等的抗體。B細胞在骨髓中形成，當它們成熟時，B細胞會進入血液和淋巴系統(tǒng)，直達身體的不同部位。

在此基礎上，研究人員選擇利用B細胞的這一特性，對其進行基因改造，使之能產生針對HIV病毒的抗體，這一過程并不簡單。

截至目前，僅有少數學者能夠將B細胞在生物體外進行改造，而本項研究最讓人振奮人心之處在于，科學家將這一過程移植到了體內。

基因工程是用源自病毒的病毒載體完成的，這些病毒載體經過工程改造，不會對人體造成損害，只會將編碼抗體的基因帶入體內的B細胞。此外，科學家已經能夠準確地將抗體引入B細胞基因組中的所需位點。

本項研究的主要負責人Barzel 博士解釋說：“我們是第一個在體內改造B細胞并讓這些細胞產生所需抗體的研究，所有接受過治療的模型動物都有反應，血液中也含有大量所需抗體?！?/p>

基于這項研究，我們可以預期，在未來幾年內將能夠以這種方式，生產治療艾滋病、其他傳染病和某些由病毒引起的癌癥（如宮頸癌、頭頸癌）的藥物。

基因治療真能讓艾滋病窮途末路嗎？

本次研究中的大功臣，是一種叫做CRISPR的基因編輯技術。他可能離我們的日常生活十分遙遠，但在生物技術領域，已經是口銜金湯匙、獲得諾貝爾獎肯定的大熱技術。

科學家們將其形容為基因的“剪刀”，人類可以隨意裁剪修飾，得到自己需要的基因片段。這一技術的應用場景遠非止步于醫(yī)療領域，在農業(yè)、能源等方向，它亦存在巨大想象空間。

（圖源：Getty Images）

試想一下，如果我們發(fā)現(xiàn)了決定水稻是否易感害蟲的基因，將其“一刀剪掉”，那么世上水稻的成活率和糧食產量將會得到大幅提升，饑荒是否能夠被徹底消滅？

再試想一下，如果我們利用生物合成技術，讓某種特定的細菌吃的是營養(yǎng)物質，分泌的卻是石油，那么世界能源危機是否能夠得到片刻喘息？你也將不再驚嘆于此時的汽車油價。

結合上文的研究，艾滋病也能被一針消滅。這就是技術賦予人類的想象力。但想要徹底實現(xiàn)上述目標，道阻且長。

幾年來，基因治療一直在飛速發(fā)展，獲得了11項FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準，經過數十年的研究和數千次人體試驗，該領域終于獲得了商業(yè)認可，大型制藥公司進行了一系列收購，要價總計410億美元。

然而，最近一連串的挫折使該領域重新回歸現(xiàn)實。去年的一項分析報告稱，平均而言，149 項 AAV （腺病毒）基因治療臨床試驗中有35%與治療中出現(xiàn)的嚴重不良事件有關。今年2月，海外機構Jeffries的分析師將2021年所有臨床試驗中不良反應事件發(fā)生的40%歸因于細胞和基因療法（盡管其中一部分與制造或質量問題有關，而不是毒性）。

（成功的臨床試驗趨勢圖，其中深藍色代表安全性不明，圖源：Nature Review）

去年 9 月，與AAV治療相關的不良事件頻繁到足以讓FDA成立專門小組。前一年，該機構暫停了Audentes Therapeutics的AAV-8編碼MTM1的1/2期試驗，因為接受高劑量治療的三名兒科患者中有兩名產生嚴重的肝毒性并死亡。在輝瑞和Homology Medicines進行的 AAV 試驗中也觀察到了劑量限制性肝毒性。

因此，許多公司開始通過設計腺病毒“衣殼”來解決這些問題，增強對靶組織的遞送、改善中和抗體利用率、或增加病毒產量。病毒樣顆粒、脂質納米顆粒和mRNA編碼療法的最新進展也可能讓該領域與其相互促進。

由此可見，一勞永逸的一針療法尚處于發(fā)展萌芽，但這并未妨礙病人和科學家對未來的期待。請靜候佳音。