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新智元報(bào)道

編輯：David Joey

【新智元導(dǎo)讀】清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝團(tuán)隊(duì)Nature發(fā)文，讓創(chuàng)造個(gè)體新生命成為可能，無(wú)需生殖細(xì)胞。

最近，清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)在誘導(dǎo)干細(xì)胞研究上傳來(lái)捷報(bào)！

6月21日，清華大學(xué)丁勝、劉康及馬天驊作為共同通訊作者，在 Nature 上在線發(fā)表題為「Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail」的研究論文。

論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

該研究展示了通過(guò)三種小分子 TTNPB、1-Azakenpaulllone 和 WS6 的組合可以將小鼠的多能干細(xì)胞（PSC）誘導(dǎo)成具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C(jī)體潛能的全能干細(xì)胞（TotiSCs），而且可以在實(shí)驗(yàn)室中保持這些誘導(dǎo)的細(xì)胞的全能型。

干細(xì)胞是指能夠分化的細(xì)胞，這種細(xì)胞的能力，用通俗的話講，就是可以變成其他類(lèi)型的細(xì)胞。

根據(jù)干性的不同，干細(xì)胞可分為專(zhuān)能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞，全能干細(xì)胞等。專(zhuān)能干細(xì)胞可以變成專(zhuān)門(mén)的一類(lèi)功能細(xì)胞，比如造血干細(xì)胞。多能干細(xì)胞可以發(fā)育成多種細(xì)胞。

而全能干細(xì)胞，是指具有全部分化潛能，能分化成所有胚內(nèi)和胚外組織和器官的干細(xì)胞。

這次清華團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)的成果，就是通過(guò)藥物，把小鼠的多能干細(xì)胞人工誘導(dǎo)成為全能干細(xì)胞。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的相關(guān)研究成為熱點(diǎn)，要從2012年日本生物學(xué)家山中伸彌獲得諾獎(jiǎng)開(kāi)始。

山中伸彌開(kāi)創(chuàng)誘導(dǎo)干細(xì)胞研究先河

2003年，山中在科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)（JST）的支援下，獲得5年3億日元的研究經(jīng)費(fèi)，悉數(shù)投入到研究中。最后終于在該校成功開(kāi)發(fā)出iPS細(xì)胞，2004年山中前往京都大學(xué)任教。

2007年，山中成功培養(yǎng)出了只需在人類(lèi)的皮膚細(xì)胞基因中插入4種基因即可獲得與胚胎干細(xì)胞相同的功能的iPS細(xì)胞。在世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)研究期刊《細(xì)胞》上發(fā)表論文后，引起了全世界的廣泛關(guān)注。

他選擇了4個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（Sox2，Oct4，Klf4和c-Myc），然后用病毒載體將其錄入到細(xì)胞中，然后將小白鼠胚胎成纖維細(xì)胞或成體成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能性干細(xì)胞。

2012年，山中伸彌因「發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可被重寫(xiě)成多能細(xì)胞」與英國(guó)科學(xué)家約翰·格登共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

全球醫(yī)學(xué)研究人員曾認(rèn)為無(wú)法以人工培養(yǎng)的方式制造出ES細(xì)胞，所以被這項(xiàng)成就震驚了。

iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞擁有相似的再生能力，理論上可以分化為成體的所有器官、組織。

而相比胚胎干細(xì)胞，iPS細(xì)胞面臨的倫理道德?tīng)?zhēng)議較小，且應(yīng)用該技術(shù)可以產(chǎn)生基因型與移植受體完全相同的干細(xì)胞，規(guī)避了排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

另一條路線：化學(xué)轉(zhuǎn)錄因子

然而，山中的方法使用的生物轉(zhuǎn)錄因子，還有很多問(wèn)題沒(méi)解決。

比如他用的4個(gè)因子中，包括癌癥因子c-Myc，轉(zhuǎn)錄因子Klf4，用的是病毒載體，屬于是「毒上加毒」了。要進(jìn)一步發(fā)育，不是畸形就是癌癥。

而這次丁勝團(tuán)隊(duì)研究的成果，則是利用化學(xué)因子實(shí)現(xiàn)的。

丁勝教授實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)

清華團(tuán)隊(duì)篩選了數(shù)千個(gè)化學(xué)小分子組合，發(fā)現(xiàn)并確定了其中一種組合TAW——三種小分子 TTNPB、1-Azakenpaullon 和 WS6。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組相關(guān)和差異表達(dá)基因(DEGs)分析發(fā)現(xiàn)，這一組合可以將小鼠多能干細(xì)胞誘導(dǎo)成最接近小鼠2C胚胎期的細(xì)胞，即具有全能特性的干細(xì)胞，并加以穩(wěn)定培養(yǎng)。

篩選能夠誘導(dǎo)全能性標(biāo)志物MERVL-tdTomato的小分子過(guò)程示意圖

為進(jìn)一步證明化學(xué)誘導(dǎo)的干細(xì)胞ciTotiSCs具有真正的全能性，該研究將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力，并分析了著床前和著床后胚胎發(fā)育不同時(shí)間點(diǎn)的譜系貢獻(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，該誘導(dǎo)細(xì)胞表現(xiàn)出雙向發(fā)育潛力，在培養(yǎng)皿和體內(nèi)都能產(chǎn)生胚胎和胚胎外細(xì)胞，具備普通全能干細(xì)胞的典型特征。

ciTotiSCs（化學(xué)誘導(dǎo)全能干細(xì)胞）對(duì)胚胎發(fā)育階段的支持

該研究以化學(xué)方法定向誘導(dǎo)并穩(wěn)定培養(yǎng)全能干細(xì)胞，為從非生殖細(xì)胞中控制和理解全能性提供了一種新的體外定向誘導(dǎo)的方法，這將成為再生醫(yī)學(xué)的極大助力，對(duì)于實(shí)現(xiàn)人體器官的體外再生以及創(chuàng)造或復(fù)原生命有著重大的意義。

論文的共同通訊作者之一、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、拜耳特聘教授丁勝表示：

「這項(xiàng)研究表明，研究人員能夠在實(shí)驗(yàn)室中保持誘導(dǎo)所產(chǎn)生細(xì)胞的全能性（胚內(nèi)和胚外分化潛力），為后續(xù)研究提供一個(gè)穩(wěn)定的系統(tǒng)，從而使更多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能。」

丁勝，清華大學(xué)首任藥學(xué)院院長(zhǎng)、拜耳特聘教授。 于1999年在加州理工學(xué)院獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，并于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學(xué)博士學(xué)位。

長(zhǎng)期專(zhuān)注于干細(xì)胞領(lǐng)域，是開(kāi)發(fā)和應(yīng)用全新化學(xué)手段研究干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的引領(lǐng)者，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能（例如，不同發(fā)育階段及不同組織中干細(xì)胞的維持、激活、分化和重編程）的小分子化合物。

據(jù)清華大學(xué)藥學(xué)院官網(wǎng)介紹，丁勝教授的研究成果主要有：

1、發(fā)現(xiàn)了一系列小分子化合物，能夠在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）產(chǎn)生的過(guò)程中，取代外源轉(zhuǎn)錄因子和顯著提高重編程的效率/速度。通過(guò)研究這些小分子化合物，揭示了重編程過(guò)程的新機(jī)制。

2、開(kāi)發(fā)了一種全新的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)（即譜系特異性重編程），在包含小分子化合物的特定條件下，可以把成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌驍U(kuò)增的心臟、神經(jīng)、血管內(nèi)皮、胰腺和肝臟細(xì)胞。

3、發(fā)現(xiàn)并從機(jī)制上鑒定了多個(gè)全新的小分子化合物，可以用于替換維持胚胎干細(xì)胞自我更新的生長(zhǎng)因子，促進(jìn)胚胎干細(xì)胞的生存，或者誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)、心臟和定形內(nèi)胚層譜系的分化。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9%E2%80%8B

https://finance.people.com.cn/n1/2022/0622/c1004-32453465.html

https://www.zhihu.com/question/538936805

https://www.sohu.com/a/560172080_116132

https://mp.weixin.qq.com/s/u1aLERuu5SsO__W5cxPaQQ