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最近，深圳的豆豆（化名）媽媽正在為女兒的藥犯愁，豆豆今年3歲，是一名“小甲”，即甲基丙二酸血癥患者，基因缺陷導(dǎo)致她體內(nèi)有毒代謝物不能排出體外，需要定時(shí)補(bǔ)充一種B12維生素“羥鈷胺”，以幫忙她遠(yuǎn)離有毒產(chǎn)物中毒的危險(xiǎn)，這種藥目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有，只能從國(guó)外私下購(gòu)買，但藥品清關(guān)、到貨的速度不穩(wěn)定，讓豆豆媽媽十分揪心，“藥必須冷藏，保質(zhì)期又短，很擔(dān)心拿到藥時(shí)藥就失效了……”

豆豆面臨的難題，是國(guó)內(nèi)數(shù)千名“小甲”們共同的用藥難題。近日，多位“小甲”家長(zhǎng)向南都記者講述了他們的用藥與治療困境，他們期待救命藥羥鈷胺能夠盡快引入國(guó)內(nèi)，也期待國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)加速推進(jìn)。

甲基丙二酸血癥患者兒家長(zhǎng)期待的“救命藥”高濃度羥鈷胺。

出生4月用上救命藥 還是晚

豆豆出生在2019年，一開(kāi)始和普通的寶寶沒(méi)什么不同，可沒(méi)多久，媽媽發(fā)現(xiàn)，這個(gè)寶寶有點(diǎn)太能睡了，不會(huì)是有什么問(wèn)題吧？她咨詢了身邊的醫(yī)生親戚，大家都覺(jué)得問(wèn)題不大，可能就是發(fā)育慢一點(diǎn)，過(guò)了百日就不會(huì)這樣睡了。

長(zhǎng)到三個(gè)月大時(shí)，豆豆還是嗜睡，還喂養(yǎng)困難，媽媽帶豆豆去醫(yī)院，做了CT發(fā)現(xiàn)，豆豆竟然有重度腦積水，住進(jìn)ICU后又出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓，情況一下變嚴(yán)重了，為什么會(huì)這樣？治療過(guò)程中終于查出罪魁禍?zhǔn)祝杭谆嵫Y。

這一次嚴(yán)重的發(fā)病讓豆豆在兒童醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房住了三個(gè)多月，“有一度她幾乎都沒(méi)希望了，但我舍不得撤掉呼吸機(jī)，撐了一段時(shí)間，她竟然又‘活’過(guò)來(lái)了”。

確診甲基丙二酸血癥后，豆豆媽媽才知道，豆豆的嗜睡、長(zhǎng)生發(fā)育慢，其實(shí)是由于一種酶的缺乏，導(dǎo)致她體內(nèi)甲基丙二酸無(wú)法代謝、累積太多，她的身體“中毒”了，包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)被嚴(yán)重?fù)p傷，生長(zhǎng)發(fā)育也受影響。

豆豆媽媽被告知，這種病“沒(méi)得救，小孩都活不長(zhǎng)”，絕望之下，豆豆媽媽在網(wǎng)上拼命搜索，找到了一個(gè)病友，得知有種臺(tái)灣地區(qū)的針劑藥物可以用，不管有用沒(méi)用，她立刻買來(lái)藥物給女兒試用，結(jié)果，孩子確實(shí)“活過(guò)來(lái)了”。

這種藥物原理簡(jiǎn)單，即“缺啥補(bǔ)啥”，但由于濃度有限，一次所需劑量大，孩子打屁股針打得太痛苦，豆豆媽媽后來(lái)改用了美國(guó)一家藥房所制的高濃度羥鈷胺，病友們叫它“美濃”。

靠著“臺(tái)濃”、“美濃”，豆豆平安長(zhǎng)到了三歲。但由于用藥較晚，豆豆最初四個(gè)月“中毒”嚴(yán)重，腦發(fā)育已受到影響，她的智力只相當(dāng)于1歲多的孩子，每天還要去做康復(fù)訓(xùn)練提升認(rèn)知、感統(tǒng)、言語(yǔ)功能，由于體質(zhì)差，隔幾個(gè)月就會(huì)因?yàn)橐稽c(diǎn)小病或者酸中毒去住院。

“小甲”豆豆（化名）三歲了。

出生即確診、用藥 孩子基本沒(méi)掉隊(duì)

在病友群中，豆豆的情況不是最差的，但也不是足夠幸運(yùn)的那些。

廣州的“小甲”琦琦（化名），現(xiàn)在三歲半，出生時(shí)參與了醫(yī)院的自費(fèi)足底血篩查，第7天時(shí)篩查結(jié)果出來(lái)，確診了甲基丙二酸血癥，開(kāi)始治療。醫(yī)院能夠開(kāi)出的藥物并不對(duì)癥，沒(méi)有效果，琦琦媽媽很快通過(guò)病友借到了真正有用的藥物。

孩子每一兩天就需要打針，琦琦媽媽就從會(huì)打針的朋友那里學(xué)習(xí)怎樣注射，先在自己身上或者孩子爸爸身上練手，再給孩子打。

由于最開(kāi)始用的藥物濃度有限，一次要打的量大，經(jīng)常打針的部位會(huì)有硬結(jié)，她就經(jīng)常換地方打，“胖一點(diǎn)的孩子可以打手臂上，但我們孩子比較瘦，手臂像小樹(shù)枝一樣小小一條，到現(xiàn)在我都不敢打手上，我們要么打屁股針，要么打在大腿上，他現(xiàn)在比較乖，說(shuō)要打針了，他會(huì)自己乖乖趴過(guò)來(lái)給我打……”

買藥、換藥的經(jīng)歷也一波三折，琦琦最開(kāi)始用的“德一”濃度不夠高，肌肉注射沒(méi)法打太多，孩子只能“保命”，生長(zhǎng)發(fā)育幾乎沒(méi)什么進(jìn)步，三四個(gè)月大還不會(huì)追視和笑，之后跟著病友換了濃度更高的“臺(tái)濃”，孩子的進(jìn)步肉眼可見(jiàn)，會(huì)笑、會(huì)看電視、會(huì)爬了，兩年前換了更高濃度的“美濃”，孩子進(jìn)步大多了，走路逐漸穩(wěn)了，會(huì)叫爸爸媽媽了。

琦琦維持著三天打一次針的頻率，1歲8個(gè)月時(shí)上了托育班，今年9月上了幼兒園，“他比正常孩子可能發(fā)育落后半年左右吧，現(xiàn)在相當(dāng)于3歲孩子的水平，但我已經(jīng)很滿意了，他能背26個(gè)英文字母，又會(huì)唱幾句兒歌，會(huì)學(xué)一點(diǎn)點(diǎn)古詩(shī)、跳一下舞，其實(shí)和普通小朋友相差不遠(yuǎn)，除了反應(yīng)稍慢一點(diǎn)、抵抗力差一點(diǎn)、容易感冒，他上托班兩年了，只有一個(gè)月拿過(guò)全勤禮物……”。

琦琦的藥物都是父母從“代購(gòu)”那里購(gòu)得，按多年摸索出的規(guī)律，媽媽都是提前一兩個(gè)月時(shí)下單三瓶的量，約一個(gè)月后收到貨，確保藥物還有三四個(gè)月的保質(zhì)期，能夠在三個(gè)月之內(nèi)用完。

但今年以來(lái)，琦琦媽媽感覺(jué)，代購(gòu)“開(kāi)團(tuán)”的次數(shù)變少，不少病友藥接不上，常在病友群中借藥，她自己也更小心地進(jìn)行購(gòu)藥規(guī)劃，既要接得上，又不能囤過(guò)量，以保證藥物在保質(zhì)期內(nèi)。

“小甲”琦琦使用的高濃度羥鈷胺注射液。

輾轉(zhuǎn)找藥、買藥延誤治療時(shí)機(jī)

“這個(gè)藥，有沒(méi)有可能像氯巴占一樣，通過(guò)正規(guī)途徑引進(jìn)？”廣州市婦兒醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科主任、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)分會(huì)主任委員劉麗接診了100多例“小甲”，是廣東病友信賴的一名醫(yī)生，她認(rèn)為，高濃度羥鈷胺作為“小甲”們的救命藥，而且需要終身使用，非常有必要引入國(guó)內(nèi)、進(jìn)入醫(yī)院，讓病人能夠在確診后第一時(shí)間用上藥。

目前，由于國(guó)內(nèi)無(wú)藥，確診的“小甲”要找到藥大多靠病友介紹，但這中間存在信任問(wèn)題，也存在信息渠道、買藥渠道問(wèn)題，一些孩子在發(fā)病、情況惡化后才開(kāi)始找藥、用藥，但那時(shí)往往已發(fā)生不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

即使是已掌握藥物信息的患者，也面臨買藥難題。據(jù)南都記者了解，病友們一部分選擇從代購(gòu)處購(gòu)藥，但面臨渠道不穩(wěn)定帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@種藥對(duì)儲(chǔ)存條件要求苛刻（必須在2-8度環(huán)境中），不穩(wěn)定的跨國(guó)運(yùn)輸與清關(guān)時(shí)間，會(huì)帶來(lái)藥品變質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

另一部分病友選擇直接向境外藥房申請(qǐng)買藥，這需要一定的語(yǔ)言、專業(yè)門檻，也需要有專業(yè)醫(yī)生的診斷證明文件、醫(yī)生資質(zhì)文件來(lái)配合，藥品運(yùn)輸、清關(guān)過(guò)程也同樣面臨不確定風(fēng)險(xiǎn)。

甲基丙二酸血癥患者會(huì)用的臺(tái)灣產(chǎn)羥鈷胺注射液。

患者少、價(jià)格低 自行研發(fā)遇難題

除了引進(jìn)境外藥物，國(guó)內(nèi)藥企有無(wú)可能自行研發(fā)藥物？作為罕見(jiàn)病藥物，羥鈷胺也面臨著用藥人數(shù)少，藥企缺乏研發(fā)動(dòng)力的問(wèn)題。

據(jù)了解，甲基丙二酸血癥在國(guó)外每5至10多萬(wàn)名嬰兒中會(huì)出現(xiàn)一例，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)，據(jù)病友組織的初步統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)可能有少至三千、多至近萬(wàn)例確診患兒。

比起一些“天價(jià)”孤兒藥來(lái)說(shuō)，羥鈷胺注射液生產(chǎn)可獲得的經(jīng)濟(jì)回報(bào)有限。按最受病友們歡迎的“美濃”來(lái)算，一瓶藥可用半個(gè)月至一個(gè)月，價(jià)格換算成人民幣為七八百元，患兒此項(xiàng)藥費(fèi)每月在千元左右。

一名來(lái)自藥企的患兒家長(zhǎng)告訴南都記者，羥鈷胺的研發(fā)生產(chǎn)從技術(shù)上來(lái)講難度不大，阻礙藥企投入研發(fā)的主要是經(jīng)濟(jì)回報(bào)預(yù)期低，“目前病友們普遍使用的‘美濃’其實(shí)不是正式上市的藥品，而是類似于我國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，它的價(jià)格對(duì)很多國(guó)內(nèi)病友來(lái)說(shuō)可以接受，國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)出同種藥物的話，如果定價(jià)低，無(wú)法覆蓋研發(fā)成本；如果定價(jià)高，可能病友出于經(jīng)濟(jì)考慮，寧愿繼續(xù)想各種辦法從境外買藥，而不是選擇國(guó)產(chǎn)藥”。

他介紹，在罕見(jiàn)病用藥領(lǐng)域，目前國(guó)內(nèi)外藥企“火力”最集中的是“突破性療法”，即目前還無(wú)藥可用的疾病領(lǐng)域，“因?yàn)闆](méi)有藥，大家對(duì)新藥的預(yù)期沒(méi)那么高，只要能緩解，就能上市；而已經(jīng)有藥的領(lǐng)域，你需要比原來(lái)的藥做得好，才能順利上市”，而“小甲”，目前已有了替代療法，只要長(zhǎng)期補(bǔ)充羥鈷胺，病情就可以緩解，因此新藥研發(fā)公司對(duì)其關(guān)注度不高。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員馮文化在東陽(yáng)光廣東韶關(guān)基地考察。

國(guó)產(chǎn)藥生產(chǎn)有望落地廣東韶關(guān)

但希望并不是沒(méi)有。

南都記者了解到，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員馮文化長(zhǎng)期關(guān)注罕見(jiàn)病用藥領(lǐng)域，他因有朋友是患兒家長(zhǎng)而接觸到“小甲”，用兩年時(shí)間已完成羥鈷胺的技術(shù)研發(fā)，在韶關(guān)政府發(fā)展生物醫(yī)藥政策的支持下，聯(lián)系到了廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司韶關(guān)生產(chǎn)基地，正在籌備藥品的落地生產(chǎn)事宜。

“10月份，我們剛?cè)チ松仃P(guān)一趟，開(kāi)始進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，如果順利的話，明年下半年開(kāi)始進(jìn)行藥物申報(bào)，如果能夠按照罕見(jiàn)病不用做臨床試驗(yàn)的流程進(jìn)行，3至6個(gè)月就可以完成申報(bào)流程”，馮文化說(shuō)。

近年來(lái)，相關(guān)政策對(duì)罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)、引進(jìn)開(kāi)通了“快速通道”。國(guó)家藥監(jiān)局于2017年12月修訂實(shí)施《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》，對(duì)包括罕見(jiàn)病治療藥品在內(nèi)的18種情形的藥品注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)施優(yōu)先審評(píng)審批。2020年，新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確，將具有明顯臨床價(jià)值的防治罕見(jiàn)病的創(chuàng)新藥和改良型新藥納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，對(duì)于臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品在70日內(nèi)審結(jié)。

馮文化認(rèn)為，如果之后流程順利，這種國(guó)產(chǎn)的羥鈷胺將于2024年前后上市。

不過(guò)，加速審批不代表可以跳過(guò)臨床試驗(yàn)，向國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)上市，根據(jù)技術(shù)審評(píng)要求需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

馮文化目前還在為項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的問(wèn)題發(fā)愁，“目前的投入都是科研經(jīng)費(fèi)加自籌的資金投入，如果需要做臨床試驗(yàn)，按一例臨床30萬(wàn)成本來(lái)算，按照藥品審評(píng)辦法可以減免臨床數(shù)目，20-50個(gè)人做下來(lái)，還需要將近幾千萬(wàn)”。

讓他欣慰的是，目前落地韶關(guān)的進(jìn)展比較順利，當(dāng)?shù)卣蜄|陽(yáng)光都愿意支持項(xiàng)目落地，東陽(yáng)光甚至主動(dòng)提出，可以在藥物研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中提前墊付一部分經(jīng)費(fèi)，“不管怎樣，我一定要把這個(gè)項(xiàng)目推進(jìn)下去，先做出來(lái)再說(shuō)”。

采寫：南都記者李文