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      1. 對話清華教授丁勝:“從培養(yǎng)箱蹦出一只小鼠”的突破性在哪?

        更新時(shí)間:2022-07-04 08:21:13作者:未知

        對話清華教授丁勝:“從培養(yǎng)箱蹦出一只小鼠”的突破性在哪?


        丁勝團(tuán)隊(duì)研究成果主要參與者合影,前排中間為丁勝。 清華大學(xué) 圖

        從“從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”的科學(xué)暢想出發(fā),清華大學(xué)藥學(xué)院院長、教授丁勝及其團(tuán)隊(duì)以哺乳動物小鼠為主要研究對象,經(jīng)過6年多攻關(guān),首次發(fā)現(xiàn)全能干細(xì)胞的體外定向誘導(dǎo)及其穩(wěn)定培養(yǎng)的藥物組合。
        6月21日,丁勝團(tuán)隊(duì)該突破性研究成果以《采用小分子雞尾酒組合誘導(dǎo)小鼠全能干細(xì)胞》為題,在線發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)。該研究標(biāo)志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域開啟。它為再次創(chuàng)造個(gè)體生命甚至加速不同物種的進(jìn)化創(chuàng)造了可能。
        “從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”的科學(xué)暢想由何而來?“從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”與用克隆技術(shù)培養(yǎng)出一只小鼠有何不同?這項(xiàng)研究成果的突破性在哪里?未來可在哪些方面發(fā)揮作用?該項(xiàng)成果是否可能獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?
        近日,帶著這些疑問,澎湃新聞對清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝做了一次專訪。丁勝表示,這項(xiàng)研究成果與克隆技術(shù)的最本質(zhì)區(qū)別在于,克隆技術(shù)需要借用一個(gè)生殖細(xì)胞(卵子)去復(fù)制生命,而該項(xiàng)研究成果是通過完全不具備產(chǎn)生生命個(gè)體能力的細(xì)胞去創(chuàng)造一個(gè)生命。這也是這項(xiàng)研究成果的最大突破。
        對于該項(xiàng)研究成果是否有望獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,丁勝表示,因?yàn)樽鲞@項(xiàng)研究的初心是為了探索科學(xué)的未知,他和他的團(tuán)隊(duì)對獎項(xiàng)并不做期待或討論。他說,我當(dāng)然認(rèn)為這是一個(gè)重大的、突破性的發(fā)現(xiàn),確實(shí)能夠使我們和領(lǐng)域內(nèi)的人進(jìn)一步做很多探索。這種重大的發(fā)現(xiàn)需要時(shí)間的積累。一旦有重大發(fā)現(xiàn),一定有很多人去使用它、認(rèn)知它、推進(jìn)它、應(yīng)用它,然后才能夠進(jìn)一步想象它怎么被認(rèn)可。
        【對話丁勝】
        “從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”的科學(xué)設(shè)想
        澎湃新聞:聽說在完成這項(xiàng)最新突破性研究成果之前,您的課題研究設(shè)想是“從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”。當(dāng)初的設(shè)想為什么是培養(yǎng)一只小鼠,而不是其它動物?通過其它動物有沒有可能完成這項(xiàng)研究?
        丁勝:小鼠是具有代表性的哺乳類嚙齒動物。從科研角度而言,在哺乳類動物中,小鼠是使用最多、最有效的實(shí)驗(yàn)動物。
        當(dāng)然,除了小鼠外,也可以用大鼠,它也屬于嚙齒類動物;還可以使用大動物,比如豬、狗等;再往上升就是非人的靈長類動物。
        上面說的這些動物基本都是可以用來做這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的,為什么選擇小鼠這一小動物?因?yàn)樗且环N實(shí)驗(yàn)常用的很有代表性的哺乳類動物,具有成本較低,一年可繁衍多代、周期多,相關(guān)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)積累豐富且易操作等優(yōu)勢。
        澎湃新聞:發(fā)現(xiàn)全能干細(xì)胞與“從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”之間,存在怎樣的關(guān)系?
        丁勝:全能干細(xì)胞是能夠發(fā)育分化成為各種胚胎內(nèi)與胚胎外組織器官的細(xì)胞,只有全能干細(xì)胞可以產(chǎn)生生命。這也是全能干細(xì)胞和多能干細(xì)胞(一類具有自我更新、自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞)的最本質(zhì)區(qū)別。
        從產(chǎn)生細(xì)胞的角度而言,全能干細(xì)胞能夠產(chǎn)生胚胎內(nèi)以及胚胎外的組織器官的細(xì)胞;多能干細(xì)胞只能產(chǎn)生胚胎內(nèi)的不同組織器官的細(xì)胞。
        另一個(gè)區(qū)別是,多能干細(xì)胞只能產(chǎn)生細(xì)胞,全能干細(xì)胞能夠產(chǎn)生生命。細(xì)胞和生命是存在本質(zhì)區(qū)別的。
        澎湃新聞:可不可以說,“從培養(yǎng)箱里培養(yǎng)出小鼠”的前提是,先要發(fā)現(xiàn)全能干細(xì)胞?
        丁勝:對?!皬呐囵B(yǎng)箱蹦出一只小鼠”其實(shí)是一個(gè)比較形象、但嚴(yán)格來說并不科學(xué)的說法。但它從目標(biāo)上來講是對的,即我們要從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造、誕生一個(gè)生命。
        從科學(xué)本質(zhì)來講,還不能“從培養(yǎng)箱蹦出一只小鼠”。因?yàn)橥ǔG闆r下,體外受精得到的早期胚胎,它需要移植到體內(nèi),然后才能誕生一個(gè)健康的生命。
        所以科學(xué)上真正去做這件事的話,第一步不會是從培養(yǎng)箱中誕生一只小鼠。在培養(yǎng)箱中先產(chǎn)生一個(gè)早期的胚胎,再將這個(gè)胚胎移植到母體內(nèi),之后產(chǎn)生一只小鼠,這才是科學(xué)路徑。
        真正在體外產(chǎn)生一個(gè)鮮活生命,這件事還沒有實(shí)現(xiàn),哪怕是用受精卵也做不到。
        “從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”與克隆技術(shù)有本質(zhì)不同
        澎湃新聞:在您看來,當(dāng)前的研究成果距離真正實(shí)現(xiàn)“從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”還有多大距離?
        丁勝:關(guān)于這個(gè)距離是多大,需要進(jìn)一步探索,可能很簡單,也可能需要相當(dāng)長的時(shí)間。因?yàn)橐粋€(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的過程并非是線性的,很多科學(xué)發(fā)現(xiàn)在得出結(jié)論之前,無法百分百確定。
        基于我們目前的認(rèn)知,我們認(rèn)為下一步是一個(gè)比較自然去實(shí)現(xiàn)或者接近這個(gè)目標(biāo)的狀態(tài)。但是到底這個(gè)目標(biāo)怎么去實(shí)現(xiàn)它,還需要探索。
        畢竟它屬于體外重新編程,和受精卵或者用克隆技術(shù)基于卵子得到的初始態(tài)都有一些區(qū)別。比如,細(xì)胞的大小就不太一樣。卵子是一個(gè)非常大的細(xì)胞,所以受精卵或者通過卵子去克隆一個(gè)物種的早期,得到的是一個(gè)非常大的全能細(xì)胞,這種細(xì)胞的特點(diǎn)和我們從體外一個(gè)正常二倍體細(xì)胞得到的全能干細(xì)胞是有一定區(qū)分度的。關(guān)于區(qū)分度影不影響它后續(xù)沿著正常的發(fā)育路徑形成一個(gè)健康的生命個(gè)體,還需要去進(jìn)一步探索。
        澎湃新聞:這些探索是您和您的團(tuán)隊(duì)下一步要做的工作嗎?
        丁勝:對,實(shí)際上我們已經(jīng)做了一些嘗試。
        澎湃新聞:您剛提到了克隆技術(shù)?!皬呐囵B(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠”與前些年引發(fā)關(guān)注的克隆技術(shù)有哪些異同?
        丁勝:這個(gè)問題非常好,把這個(gè)問題說清楚了的話,公眾應(yīng)該就比較容易理解了。
        克隆技術(shù)的歷史比較長了,從結(jié)果上講,克隆技術(shù)可以產(chǎn)生或者說復(fù)制一個(gè)生命個(gè)體,這和我們目前的工作去實(shí)現(xiàn)的結(jié)果是一致,都是通過一個(gè)過程去產(chǎn)生一個(gè)生命個(gè)體。
        具體來說,克隆技術(shù)不是自然界存在的技術(shù),因?yàn)樽匀唤绲纳怯蓛蓚€(gè)生殖細(xì)胞結(jié)合受精產(chǎn)生的;而克隆技術(shù)是通過一個(gè)生殖細(xì)胞(卵子)和另外一個(gè)沒有生命的細(xì)胞里的DNA物質(zhì)來產(chǎn)生的。自然的和克隆的生命產(chǎn)生過程的共同點(diǎn)是,必須用到生殖細(xì)胞。所以從本質(zhì)上來講,克隆技術(shù)不是從無到有地產(chǎn)生生命。
        我們這項(xiàng)研究則是通過完全不具備產(chǎn)生生命個(gè)體能力的細(xì)胞,從無到有真正去創(chuàng)造一個(gè)生命。這個(gè)真正從無到有的過程,是它與克隆技術(shù)的最本質(zhì)區(qū)別,也是它的本質(zhì)意義所在。因?yàn)閺牟痪邆洚a(chǎn)生生命能力的細(xì)胞去產(chǎn)生生命這件事情,還從沒有人實(shí)現(xiàn)過。
        澎湃新聞:克隆技術(shù)克隆出來的生命會和被克隆的生命幾乎完全一樣,您和您的團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究產(chǎn)生的生命也會是這樣的嗎?
        丁勝:是一樣的。因?yàn)镈NA是一樣的,所以從本質(zhì)上來講是一樣的。
        未討論過該研究是否能獲諾貝爾獎,但相信成果會被認(rèn)可
        澎湃新聞:聽說這一研究領(lǐng)域是易獲得諾貝爾獎的領(lǐng)域,您的團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)成果有沒有可能獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?
        丁勝:現(xiàn)在討論這個(gè)還比較早,我們團(tuán)隊(duì)或者說我個(gè)人不做這樣的評判。
        我當(dāng)然認(rèn)為這是一個(gè)重大的、突破性的發(fā)現(xiàn),確實(shí)能夠使我們和領(lǐng)域內(nèi)的人進(jìn)一步做很多事情,重要性肯定是有的。
        重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)需要時(shí)間的積累,一旦有重大發(fā)現(xiàn),后續(xù)的應(yīng)用、認(rèn)知,是會有很多人去做的。一定有很多人去使用它、認(rèn)知它、推進(jìn)它,才能夠進(jìn)一步想象它怎么被認(rèn)可。做這項(xiàng)研究的初心是為了探索科學(xué)的未知,我們能做出這樣的突破性發(fā)現(xiàn)已經(jīng)很幸運(yùn)了,未來它怎么被認(rèn)可,就交給這個(gè)領(lǐng)域就好了。
        當(dāng)然,得不得一個(gè)獎項(xiàng)的核心是研究是否確實(shí)是一個(gè)有用的、有價(jià)值的重大發(fā)現(xiàn),但是最終能不能得到,也有非客觀的變量和因素。
        澎湃新聞:從應(yīng)用的角度來說,這項(xiàng)研究成果未來可能會在哪些方向、領(lǐng)域發(fā)揮作用?您能否構(gòu)想一下它的應(yīng)用場景?
        丁勝:這一發(fā)現(xiàn)還處于早期,我們當(dāng)前更多還是聚焦于在科研本質(zhì)上的進(jìn)一步認(rèn)知和突破,而非應(yīng)用層面。
        通常一旦實(shí)現(xiàn)了某些科研本質(zhì)的突破,就像打開了一個(gè)全新領(lǐng)域的門,很多人會沖進(jìn)來,去進(jìn)一步開發(fā)、實(shí)踐不同的應(yīng)用。
        但如果要去想象, 我覺得本質(zhì)的應(yīng)用還是創(chuàng)造新的物種或者進(jìn)化新的物種。因?yàn)槲覀兛梢栽谏淖钤缙趯λM(jìn)行理解和操作,所以很自然會想,我們能不能更好地去實(shí)現(xiàn)物種的創(chuàng)造以及改造。
        短期的話,也可以想象從全能干細(xì)胞怎么產(chǎn)生一個(gè)組織器官特異的細(xì)胞,通過細(xì)胞移植治療疾病。這是很容易實(shí)現(xiàn)的,但不是目前我們團(tuán)隊(duì)關(guān)注的重點(diǎn)。
        我們認(rèn)為,該項(xiàng)研究成果的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出通過分化獲得特殊細(xì)胞本身。因?yàn)橥ㄟ^產(chǎn)生細(xì)胞,然后經(jīng)過細(xì)胞移植去治療疾病,它的本質(zhì)是產(chǎn)生細(xì)胞,而產(chǎn)生細(xì)胞不是我們這項(xiàng)工作的最主要意義。產(chǎn)生生命才是這項(xiàng)工作的最主要意義。
        澎湃新聞:我注意到有人看到這項(xiàng)研究成果后擔(dān)心,如果能創(chuàng)造個(gè)體生命的話,會不會涉及倫理問題?
        丁勝:目前我們是動物實(shí)驗(yàn),都是在當(dāng)前的倫理范疇內(nèi)進(jìn)行的,不涉及倫理問題。
        倫理是由人類社會當(dāng)前的認(rèn)知邊界、科學(xué)邊界來確定的。認(rèn)知或科學(xué)邊界的突破,可能會產(chǎn)生潛在的一些倫理相關(guān)的問題。這類問題是大家未來可以去思考討論的。
        澎湃新聞:對下一步的研究,您和您的團(tuán)隊(duì)有什么期待?
        丁勝:就是創(chuàng)造生命。
        歷時(shí)6年多、成千上萬次試錯,也曾失望沮喪
        澎湃新聞:你們具體是何時(shí)發(fā)現(xiàn)全能干細(xì)胞的體外定向誘導(dǎo)及其穩(wěn)定培養(yǎng)的藥物組合的?從完成這項(xiàng)研究成果,到論文在線發(fā)表,中間經(jīng)歷了多長時(shí)間?
        丁勝:初步結(jié)果在2020年我們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了。對這樣一個(gè)初步的、重大的結(jié)果,無論是誰都需要做進(jìn)一步的深入嚴(yán)謹(jǐn)全面的驗(yàn)證。我們大概花了半年以上的時(shí)間來做驗(yàn)證工作。
        驗(yàn)證后,我們要完成一篇好的科研論文的話,還需要做更多更完備的工作,這樣差不多到了2021年初。然后,從寫論文到完成提交,至少要三個(gè)月以上的時(shí)間,之后還要經(jīng)過較長時(shí)間的審核、修改過程,直到今年6月21日才正式線上發(fā)表。
        澎湃新聞:您的研究團(tuán)隊(duì)人員組成情況是怎樣的?
        丁勝:我們團(tuán)隊(duì)的主力是兩位博士研究生和一位博士后,這也是我們的研究發(fā)表中的前三位作者。另外,我們有兩位研究員也起到了非常重要的作用。我主要是主持進(jìn)行這項(xiàng)研究工作,包括定問題的方向、做數(shù)據(jù)解讀,等等。
        由于我們要做大量的不同的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證、評估,過程中也得到了很多其他同學(xué)、實(shí)驗(yàn)平臺的支持。
        澎湃新聞:聽說這項(xiàng)研究持續(xù)了6年多,這些博士生和博士后是一直從開始堅(jiān)持到了現(xiàn)在嗎?
        丁勝:這項(xiàng)研究確實(shí)是大家從一開始堅(jiān)持到現(xiàn)在的。無論是博士研究生還是博士后,在這么長的時(shí)間里沒有比較功利的產(chǎn)出,一直堅(jiān)持到現(xiàn)在,做出了這樣比較理想的階段性成果,我覺得我們運(yùn)氣算比較好的。
        因?yàn)槲覀円灿行┭芯宽?xiàng)目到現(xiàn)在還沒有實(shí)現(xiàn)突破,但做相關(guān)研究的學(xué)生已經(jīng)畢業(yè)了交給下一代了,或者甚至還有沒能找到下一代學(xué)生去繼續(xù)研究。這類的情況其實(shí)是比較常見的。
        澎湃新聞:您和您的團(tuán)隊(duì)經(jīng)過6年多攻關(guān),成千上萬次試錯,篩選了數(shù)千個(gè)小分子組合,才有了這項(xiàng)研究成果。在這么漫長的不斷試錯的過程中,您和您的團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷過的最大挫折,或者遇到過的最難的事是什么?
        丁勝:困難在于,這種突破性的科學(xué)研究,是從0到1的過程,你真正推開一扇門之前,需要做做很多努力,但這中間是沒什么明顯進(jìn)展的。
        就像是挖寶藏,沒挖到之前你并不知道有沒有,需要不斷去嘗試。打個(gè)比方說,我一開始想象出了100種可能,然后一個(gè)個(gè)去試,全部試完了卻一個(gè)都沒有被驗(yàn)證,這種情況下不可避免地會經(jīng)歷沮喪或者失望。也可能是試的過程中,一開始給過我們希望和喜悅,但經(jīng)過進(jìn)一步的驗(yàn)證卻顯示它只是一種假象,又讓人失望。這些都是不可避免的。
        當(dāng)然,嘗試、實(shí)驗(yàn)的過程也是一種積累,讓我們進(jìn)一步認(rèn)知哪些假設(shè)不合適,也就是說哪些地方?jīng)]有寶藏,讓我們的研究更聚焦。
        搞科研就是這樣,要習(xí)慣面對挫折,或者說做好足夠心里準(zhǔn)備去迎面挫折。
        澎湃新聞:最初完成這項(xiàng)研究成果時(shí),您和您的團(tuán)隊(duì)成員是什么心情?
        丁勝:當(dāng)然,在2020年初某個(gè)時(shí)刻,我們討論分析數(shù)據(jù)并認(rèn)識到我們確實(shí)獲得了這樣一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)時(shí),就像黑暗中看到了一束光,當(dāng)時(shí)心情還是非常激動的。因?yàn)槲覀冋娴膶λ挠枇朔浅6嗟钠诖拖M?br/>但我已經(jīng)不太記得那是一個(gè)晚上還是白天。因?yàn)檫@個(gè)研究的時(shí)間跨度比較長,中間更多的時(shí)候是在經(jīng)歷嘗試、失望、再嘗試。除了這項(xiàng)研究外,還有多個(gè)突破性問題課題研究在同時(shí)交叉進(jìn)行,且每一個(gè)課題都在反反復(fù)復(fù)經(jīng)歷類似的過程,再回想已很難進(jìn)行記憶區(qū)分了。
        做科研要有韌性和信念,要去發(fā)現(xiàn)和研究真問題
        澎湃新聞:遇到比較失望甚至絕望的時(shí)刻,您會怎么去處理、應(yīng)對?
        丁勝:我曾經(jīng)也有過接近絕望的時(shí)刻。比如,花了半年或是一年時(shí)間把能夠想到的可能都試完了,還沒有達(dá)到預(yù)期目標(biāo),怎么辦?還得去想,去分析總結(jié)。
        從某種程度上,我覺得我們運(yùn)氣真的挺好的。上面說的這個(gè)項(xiàng)目做了六七年嘗試,雖然一直失敗,經(jīng)歷過沮喪和失望,但還是有了一個(gè)激動人心的突破性的進(jìn)展;而不是研究了20年沒有突破。
        真的很難說,對一件事在一直無突破的情況下,能不能堅(jiān)持做20年、30年。在做多大的努力后決定選擇放棄?這是一個(gè)靈魂拷問。
        我們這項(xiàng)研究之所以能在經(jīng)歷絕望后堅(jiān)持做下去,是因?yàn)槲矣X得這個(gè)目標(biāo)是很清晰的,也是很重大的。我跟我的團(tuán)隊(duì)成員做過反復(fù)不斷的溝通,我們內(nèi)部對這項(xiàng)研究的意義有充分的認(rèn)識,對這個(gè)目標(biāo)有足夠的期盼,對可能遇到的困難也有足夠的心理準(zhǔn)備。我常講,大家要堅(jiān)持。
        科研需要一些運(yùn)氣,但運(yùn)氣要通過時(shí)間、通過能力去把握。我想我們總會碰到我們的運(yùn)氣,它可能明天出現(xiàn),也可能明年出現(xiàn),我們需要有在運(yùn)氣出現(xiàn)時(shí)能把握住它的能力。
        澎湃新聞:在首次發(fā)現(xiàn)全能干細(xì)胞的體外定向誘導(dǎo)及其穩(wěn)定培養(yǎng)的藥物組合之前,面對巨大的未知時(shí),您為什么能做到目標(biāo)清晰且堅(jiān)定?
        丁勝:從理論上來講,或者從自然界的現(xiàn)象來講,我確實(shí)不確定一定能實(shí)現(xiàn)目標(biāo),但我們有一個(gè)信念,就是希望我們能做到。我們也是本著這樣一個(gè)信念去做的。
        這中間雖然是在黑暗中摸索,但這種摸索也不是完全瞎撞,會有一些方法論指導(dǎo)以一些什么樣的可能的手段或者規(guī)律去做系統(tǒng)性的嘗試,并不斷去總結(jié)。
        澎湃新聞:是什么精神或者力量在支撐著您一次又一次迎難而上?您認(rèn)為科研工作者需要具備哪些品質(zhì)和精神?
        丁勝:我覺得做基礎(chǔ)的原創(chuàng)性突破性的科學(xué)研究的人,都是很能堅(jiān)持的人。遇到挫折或者絕望時(shí),能不忘初心,能有堅(jiān)持初心的信念。另外,經(jīng)驗(yàn)的積累,團(tuán)隊(duì)的互相鼓勵,包括一些大環(huán)境的支撐,也都可能影響我們,讓我們堅(jiān)持迎難而上。
        如果說需要具備什么品質(zhì)的話,我覺得要有韌性,只有足夠的韌性和信念才能支撐人堅(jiān)持下去。另外要具備一定的能力和不斷投入的資源和信心。
        澎湃新聞:您重視研究真問題,請問什么樣的問題屬于真問題?青年科研工作者應(yīng)該如何去發(fā)現(xiàn)真問題、研究真問題?
        丁勝:這個(gè)問題我也經(jīng)常跟學(xué)生討論,其實(shí)就是要去研究突破性的問題。
        什么是突破性問題?最簡單地講,突破性問題應(yīng)具備兩種屬性之一:改變?nèi)说恼J(rèn)知,或者改變?nèi)说氖侄?。真正突破性的問題,它一定是要從本質(zhì)上改變?nèi)说恼J(rèn)知;一定是要從方法手段上改變?nèi)耍嵏睬姨娲蠹胰?shí)現(xiàn)一個(gè)目標(biāo)的原有手段方法。
        怎么去發(fā)現(xiàn)真問題確實(shí)也是非常難的一件事。我常跟我們實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生講,如果你能把一個(gè)問題描述得很具體、清楚,就沒有那么難了,至少你可以提出合理的科學(xué)假設(shè)了。假設(shè)提出來了,你就能知道怎么去驗(yàn)證假設(shè)了。
        有時(shí)候問題可能來自靈感,但多數(shù)情況下是基于方法論去發(fā)現(xiàn)。關(guān)于怎么去提問題,我們也有一些方法論,比如,首先去看這是一個(gè)什么領(lǐng)域?這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)認(rèn)知到一個(gè)什么程度?其中什么是本質(zhì)性的未被解決的問題?沿著這樣一些思路可以逐步去理解、追問,要越問越具體,就有可能找到重要的真問題。
        事實(shí)上,我們一般都是針對有一定基礎(chǔ)的東西提問,不可能是針對完全未知的東西提問,因?yàn)獒槍ν耆粗臇|西提出來的問題大概率也是個(gè)假象。