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記者 | 李科文
編輯 | 謝欣

11月11日，顏寧在微博回應(yīng)近期回國創(chuàng)辦深圳醫(yī)學(xué)院科學(xué)院，及其核心科研方向正被AI代替等相關(guān)話題。她表示，AI是基于其此前的研究解析數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上對人體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測，期待AI越來越強(qiáng)大幫助生物科研工作者可以正兒八經(jīng)地從化學(xué)角度研究生命起源。

顏寧還表示，充足的啟動經(jīng)費(fèi)是科研人員在科學(xué)自由探索的基礎(chǔ)，“第一慘是想做實(shí)驗(yàn)沒經(jīng)費(fèi)；第二慘則是大把啟動經(jīng)費(fèi)才用一半就揮揮手要走了?！?/p>

微博截圖

此外，顏寧還是回應(yīng)稱：

但是這兩天有發(fā)自內(nèi)心愛護(hù)我的師友總喊我辟謠，我真的很忙啊（忙到現(xiàn)在才瞜一眼微博，容易么我）。八竿子打不著、錯漏百出、但凡花一個鐘頭讀論文也不至于那么眼瞎的碰瓷文章，給眼神都浪費(fèi)時間，為啥要我辟謠?。坑信笥严雽懗吻逦恼乱脖晃覕r了，好意心領(lǐng)了，但真犯不著（當(dāng)然，如果將來某天SMART的法務(wù)看不下去了有什么行動，我就不攔了，反正現(xiàn)在小伙伴們已經(jīng)默默地該截屏截屏，該存檔存檔--謝謝目前在廈門那位，從你那受的啟發(fā)[壞笑]祝好運(yùn)[打call]）
【無縫切換到科普博主】去年8月8日，給了一個報告，討論了AlphaFold的局限性；到今年的11月11日，發(fā)現(xiàn)去年的報告還是可以一張都不用改。簡而言之，我專注的電壓門控鈉離子和鈣離子通道的幾個關(guān)鍵問題（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins），AlphaFold在我們過去解析的諸多結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，去年的預(yù)測達(dá)到了我們2017年的水平；今年依舊停留在我們2017年的水平（這里僅針對Nav/Cav）。在與專門做結(jié)構(gòu)預(yù)測的AI團(tuán)隊(duì)合作，他們做預(yù)測我們做實(shí)驗(yàn)，測試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預(yù)測無一正確。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)不僅僅是看到Fold（折疊），更要理解蛋白質(zhì)的動態(tài)變化，要理解與其他生物大分子或者調(diào)節(jié)小分子的相互作用，要理解在細(xì)胞原位里的狀態(tài)，這些都是AI目前尚無能為力的領(lǐng)域，因?yàn)樯袥]有足夠的數(shù)據(jù)庫去訓(xùn)練它。舉個例子，我們Cav2.2的結(jié)構(gòu)去年發(fā)表晚了，尚未放在數(shù)據(jù)庫里被AlphaFold用來訓(xùn)練，所以它預(yù)測的模型就與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重不符。
真正的研究者都樂于擁抱技術(shù)進(jìn)步，善用各種技術(shù)去探尋、解答自己感興趣的問題。事實(shí)上，我期待AI越來越強(qiáng)大，如果它真的可以強(qiáng)大到把我上述提的三個理解都實(shí)現(xiàn) 網(wǎng)頁鏈接，那我們真可以正兒八經(jīng)從化學(xué)角度研究生命起源了。
【恢復(fù)傲嬌毒舌本色】之前跟一個密友逗貧：做PI(principal investigator) 第一慘是想做實(shí)驗(yàn)沒經(jīng)費(fèi)；第二慘則是大把啟動經(jīng)費(fèi)才用一半就揮揮手要走了，不帶走一叨樂。準(zhǔn)備做PI的孩子們，記住在求職的時候，啟動經(jīng)費(fèi)越多越好，因?yàn)槟鞘悄阕隹蒲凶钭杂傻膄und。啥叫endowed chair （講席教授）??？這不只是個榮譽(yù)頭銜，背后那是真金白銀捐贈來的讓你自由探索的經(jīng)費(fèi)，有這種不用寫proposal的unrestricted fund，多想不開才非要申請NIH的?。ó?dāng)然，還是要申請一兩個嘛，否則我替閑人說：你看，申請不到吧）

此前在2022深圳全球創(chuàng)新人才論壇上，顏寧宣布，即將辭去普林斯頓大學(xué)教職，歸國加盟深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院。早在2017年，因選擇離開任教10年的清華大學(xué)到普林斯頓大學(xué)就職，顏寧曾遭受不少爭議。如今顏寧毫無征兆的宣布選擇歸國，再次引發(fā)網(wǎng)絡(luò)熱議，包括其主要研究方向是否已被人工智能代替等。

資料圖

結(jié)構(gòu)生物學(xué)是生物物理學(xué)的一個重要分支。該學(xué)科主要應(yīng)用物理學(xué)的思想與研究方式，采用X射線晶體衍射、核磁共振、冷凍電鏡成像等技術(shù)，精確解析蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的三維結(jié)構(gòu)及生物大分子之間的相互作用機(jī)制。研究這類問題的群體被稱為結(jié)構(gòu)生物科研工作者。顏寧便是其中的一員。她的主要研究領(lǐng)域?yàn)橹匾さ鞍椎慕Y(jié)構(gòu)與功能機(jī)理。

簡而言之，許多像顏寧一樣的結(jié)構(gòu)生物學(xué)科研工作者，他們的日常工作便是幫助人類看清楚這些上述提及的構(gòu)成生命活動基礎(chǔ)的大分子以及它們那更加微小和復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。諾貝爾獎獲得者費(fèi)曼曾經(jīng)半開玩笑地說，“許多基礎(chǔ)的生物問題是非常容易解決的——只要能看到它們就行?！?/p>

近年來，隨著英國的人工智能公司DeepMind發(fā)布的AlphaFold2，以原子水平的準(zhǔn)確度預(yù)測了2/3的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，讓非機(jī)構(gòu)生物學(xué)專業(yè)的公眾以為AI技術(shù)已能代替結(jié)構(gòu)生物學(xué)科研工作者的工作。在知乎上，甚至還有人將AI技術(shù)AlphaFold2比喻為珍妮紡織機(jī)，而把結(jié)構(gòu)科研工作者進(jìn)行的結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)則喻為手工作坊。

顏寧表示，其專注于電壓門控鈉離子和鈣離子通道幾個關(guān)鍵問題（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins）。AlphaFold在其團(tuán)隊(duì)過去解析的諸多結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，去年的預(yù)測達(dá)到了其團(tuán)隊(duì)2017年的水平；今年依舊停留在其團(tuán)隊(duì)2017年的水平（這里僅針對Nav/Cav）。在與專門做結(jié)構(gòu)預(yù)測的AI團(tuán)隊(duì)合作，他們做預(yù)測其團(tuán)隊(duì)做實(shí)驗(yàn)，測試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預(yù)測無一正確。

想理解顏寧回應(yīng)文案的意思，便得首先得理解其所說的其專注的科研項(xiàng)目——電壓門控離子通道是什么？電壓門控離子通道是一大類位于細(xì)胞膜上、通過感受電信號控制離子跨膜進(jìn)出細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

上世紀(jì)四五十年代，英國科學(xué)家霍奇金和赫胥黎發(fā)現(xiàn)了動作電位。之后，他們發(fā)現(xiàn)電壓門控鈉離子通道引發(fā)動作電位，而電壓門控鉀離子通道（Kv通道）則能使細(xì)胞去極化，恢復(fù)至靜息電位。

電壓門控離子通道目前是僅次于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的第二大藥物靶點(diǎn)。外科手術(shù)用到的麻醉劑通過抑制鈉離子通道（Nav通道）起作用；鈣離子通道（Cav通道）則是降壓藥物的靶點(diǎn)。因此，對于電壓門控離子通道的研究尤其是結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究具有重要的生理學(xué)和藥理學(xué)意義。

而鈣離子（Ca2+）是生物體內(nèi)重要的第二信使，在肌肉收縮、神經(jīng)信號傳遞、腺體分泌、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及細(xì)胞凋亡等眾多生命過程中扮演重要角色。一般情況下，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣庫。

五十年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在沒有鈉離子的情況下，依賴鈣離子也能產(chǎn)生動作電位，這是由電壓門控鈣離子通道介導(dǎo)的生理過程。電壓門控鈣離子通道響應(yīng)細(xì)胞膜電位變化而激活，運(yùn)輸鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)一系列下游信號通路。

其中，Cav1.1（也叫dihydropyridine receptor，DHPR）是最早被鑒定出的電壓門控鈣離子通道，主要位于骨骼肌細(xì)胞的橫小管（transverse tubule），是肌肉興奮收縮偶聯(lián)（excitation-contraction（E-C）coupling）過程中的關(guān)鍵蛋白。骨骼肌細(xì)胞在興奮信號作用下會導(dǎo)致膜電位的變化，Cav1.1在感受膜電位變化后與肌質(zhì)網(wǎng)膜上的RyR1蛋白發(fā)生相互作用，導(dǎo)致RyR1將肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子快速大量釋放到肌細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而引起骨骼肌收縮。

據(jù)清華大學(xué)新聞網(wǎng)此前消息，2015年12月22日，顏寧在擔(dān)任清華大學(xué)教授期間，其研究組在《自然》（Nature）雜志發(fā)表題為《電壓門控鈣離子通道復(fù)合物Cav1.1的三維結(jié)構(gòu)》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 complex）的研究論文，首次報道了真核生物電壓門控鈣離子通道的4.2埃分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為理解其功能提供了重要的線索。

在此之前，雖然發(fā)現(xiàn)鈣（鈉）離子通道原核同源蛋白晶體結(jié)構(gòu)，但它們的通道亞基是由四條相同的肽鏈組成的同源四聚體，并且沒有輔助性亞基。因此為了更好地理解真核電壓門控鈣離子通道的結(jié)構(gòu)與功能，諸多科研工作者一直致力于解析真核鈣離子或鈉離子通道的結(jié)構(gòu)，但由于技術(shù)難度，此前只有低分辨（~20埃）的電鏡結(jié)構(gòu)。

根據(jù)上述顏寧2015年刊發(fā)的論文，其已經(jīng)解析了肌肉興奮收縮通路上的膜蛋白，包括電壓門控鈉離子通道（細(xì)菌同源蛋白NavRh）、電壓門控鈣離子通道、以及最大的鈣離子通道RyR1的結(jié)構(gòu)，從而為理解這一基本生理過程的分子機(jī)理打下重要基礎(chǔ)。

據(jù)清華大學(xué)新聞網(wǎng)，2016年9月1日，顏寧研究組又刊發(fā)《電壓門控鈣離子Cav1.1通道3.6埃分辨率結(jié)構(gòu)》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 angstrom resolution）的研究長文（Research Article），報道了首個真核電壓門控鈣離子通道的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)。

該研究報道的3.6埃電鏡結(jié)構(gòu)相比前述的4.2埃盡管在數(shù)字上看似進(jìn)步不大，卻有著質(zhì)的飛越。在該結(jié)構(gòu)中，大部分氨基酸的側(cè)鏈能夠被清晰分辨，從而可以據(jù)此搭建出準(zhǔn)確和完整的結(jié)構(gòu)模型。新的結(jié)構(gòu)揭示了大量新信息，更新了科研工作者對電壓門控鈣離子通道的認(rèn)識，

根據(jù)顏寧2016年刊發(fā)的論文，顏寧研究組已經(jīng)成功解析了肌肉興奮-收縮偶聯(lián)通路上的兩個關(guān)鍵膜蛋白Cav1.1以及RyR1的結(jié)構(gòu)，從而為理解這一基本生理過程的分子機(jī)理打下重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。也可以說，顏寧的科研成果為理解為數(shù)眾多的具有重要生理和病理功能的電壓門控鈣離子和鈉離子通道的工作機(jī)理奠定了基礎(chǔ)。

實(shí)際上，結(jié)構(gòu)生物學(xué)科研工作者的最終目標(biāo)并不是將一個有一個蛋白結(jié)構(gòu)觀察出來，而是尋出自然規(guī)律利用氨基酸序列直接預(yù)測蛋白空間構(gòu)象，而以AlphaFold2為代表的AI技術(shù)正是與前述兩種實(shí)驗(yàn)手段相輔相成。

顏寧表示，結(jié)構(gòu)生物學(xué)不僅僅是看到折疊（Fold），更要理解蛋白質(zhì)的動態(tài)變化，要理解與其他生物大分子或者調(diào)節(jié)小分子的相互作用，要理解在細(xì)胞原位里的狀態(tài)，這些都是AI目前尚無能為力的領(lǐng)域，因?yàn)樯袥]有足夠的數(shù)據(jù)庫去訓(xùn)練它。舉個例子，其團(tuán)隊(duì)Cav2.2的結(jié)構(gòu)去年發(fā)表晚了，尚未放在數(shù)據(jù)庫里被AlphaFold用來訓(xùn)練，所以它預(yù)測的模型就與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重不符。

一位生物醫(yī)藥人士曾向界面新聞表示，以AlphaFold2為代表的的AI蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測算法，還沒法取代結(jié)構(gòu)生物學(xué)的濕實(shí)驗(yàn)。AI技術(shù)的確預(yù)測來幾乎所有Uniprot（蛋白質(zhì)序列與功能信息數(shù)據(jù)庫）中的序列的結(jié)構(gòu)，但這些預(yù)測模型的質(zhì)量仍良莠不齊。

濕實(shí)驗(yàn)指的是在實(shí)驗(yàn)室里采用分子、細(xì)胞、生理學(xué)試驗(yàn)方法進(jìn)行研究，也就是傳統(tǒng)的藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室；而干實(shí)驗(yàn)則是通過計(jì)算機(jī)模擬及生物信息學(xué)方法來進(jìn)行研究，也就是AI平臺做的事情。

另一位生物醫(yī)藥人士也向界面新聞表示，AI只能是補(bǔ)充手段，可以減少確定結(jié)構(gòu)過程中的很多麻煩，但最終仍脫離不開科研人員的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證?！凹词鼓慊诋?dāng)前模型，預(yù)測的準(zhǔn)確率達(dá)100%，也不能在不進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)的情況下確定該結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性?！?/p>