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2023-01-31
輝瑞之外，細(xì)數(shù)國產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)進(jìn)展
更新時(shí)間：2023-01-12 18:08:08作者：智慧百科
（文/韓宜珈 編輯/周遠(yuǎn)方）1月8日晚，國家醫(yī)保局公布了新冠治療藥品參與2022年醫(yī)保藥品目錄談判有關(guān)情況，新冠治療藥物中，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒談判成功，輝瑞新冠藥（Paxlovid）未能成功。
那么Paxlovid，是否真的無可替代呢？
緊急獲批的Paxlovid與正常推進(jìn)的國產(chǎn)小分子藥
在市場的緊迫訴求下，國內(nèi)外多家藥企都加快了自身新冠抗病毒藥物的研發(fā)進(jìn)度。截至目前，國內(nèi)已有兩款進(jìn)口新冠小分子口服藥獲批上市。
除了輝瑞以外，另一款藥物為去年12月29日獲批的默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱利卓瑞/LAGEVRIO）。根據(jù)最新消息，莫諾拉韋首批已經(jīng)抵達(dá)上海，定價(jià)為1500元每瓶。
國內(nèi)廠商則只有真實(shí)生物的阿茲夫定已獲批。
除此之外，進(jìn)度最快的是日本平安鹽野義新冠藥Ensitrelvir，已向中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交新藥上市申請相關(guān)準(zhǔn)備資料。
對國內(nèi)新藥上市來說，藥物從研發(fā)到審批上市主要經(jīng)歷臨床前研究、臨床試驗(yàn)審批、臨床試驗(yàn)以及新藥上市審批幾個(gè)階段，藥企提交上市申請資料后，通過一系列審查，最終核發(fā)藥品注冊證書。
以日本鹽野義新冠藥為例，進(jìn)口藥物提交新藥上市材料之后，通過審批便可以上市使用。上市申請的常規(guī)程序約為半年時(shí)間，加急審批則能縮短至一到兩個(gè)月。
而由于國內(nèi)外藥物審核程序不同，如今市面上進(jìn)入中國的兩大進(jìn)口新冠藥：輝瑞Paxlovid與默沙東的莫諾拉韋其實(shí)都沒有完整通過臨床Ⅲ期試驗(yàn)，而是獲得了緊急許可。
去年6月，輝瑞公布，旗下新冠口服藥Paxlovid又一項(xiàng)II/III期臨床失敗，未達(dá)到癥狀持續(xù)緩解的主要終點(diǎn)。Paxlovid至今已經(jīng)做了三個(gè)三期臨床試驗(yàn)，目前的結(jié)果是：一個(gè)成功，兩個(gè)失敗。
然而由于其中一次Ⅲ試驗(yàn)結(jié)果可使COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低89%，依托這一數(shù)據(jù)，輝瑞向美國申請了緊急授權(quán)許可申請。
2021年12月，Paxlovid被FDA授權(quán)緊急用于治療輕度至中度COVID-19的成人和兒科患者，2022年12月，輝瑞宣布FDA延長了其新冠口服治療藥物PAXLOVID的新藥上市的審查期，預(yù)計(jì)2023年5月會(huì)重新開始考慮批準(zhǔn)Paxlovid的上市。也就是目前為止，Paxlovid雖然獲得了FDA的緊急授權(quán)許可，但是其并未在美國被正式批準(zhǔn)上市。
在中國的情況是，2022年2月11日，Paxlovid獲中國藥監(jiān)局附條件進(jìn)口批準(zhǔn)，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的至中度COVID-19患者。
默沙東的莫諾拉韋則是作為全球首款獲批的口服抗新冠病毒藥物，率先于2021年11月在英國獲批上市，同年12月先后獲美國食藥監(jiān)局（FDA）緊急授權(quán)及日本緊急特例批準(zhǔn)，但是也未在美國正式上市，此后在今年獲得了國內(nèi)的緊急獲批上市。
與美國緊急授權(quán)相比，國內(nèi)的藥物研發(fā)及上市仍在按正常節(jié)奏推進(jìn)。
由于此前《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表臨床數(shù)據(jù)，顯示君實(shí)生物VV116治療新冠效果不輸Paxlovid，讓君實(shí)生物VV116的研發(fā)進(jìn)度格外受到業(yè)內(nèi)矚目。
根據(jù)公告，君實(shí)生物VV116片已完成一項(xiàng)對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（PAXLOVID）用于伴有進(jìn)展為重度包括死亡高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者早期治療的III期臨床研究，同時(shí)還在不同的人群中開展了多項(xiàng)VV116的國際多中心III期臨床研究。
該藥已于2021年底在烏茲別克斯坦獲批用于新冠治療，并且已完成國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)且相關(guān)研究發(fā)表于國際頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
同樣處于新冠藥III期臨床研發(fā)階段的，還包括眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)以及前沿生物、廣生堂、開拓藥業(yè)。
先聲藥業(yè)發(fā)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒（SARS-CoV-2）候選創(chuàng)新藥先諾欣評估治療輕中度COVID-19（新型冠狀病毒肺炎）成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究已完成全部1208例患者入組。
在進(jìn)度上處于國內(nèi)3CL靶點(diǎn)藥物第一位，預(yù)計(jì)最快于2023年2月上市。
其他企業(yè)中，科興制藥的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊處于II期臨床研究成功階段，完成全部受試者入組；信立泰則剛獲得國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)《臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，同意SAL0133片開展治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）適應(yīng)癥Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
病毒學(xué)專家常榮山向觀察者網(wǎng)表示，君實(shí)生物VV116是基于瑞德西韋改造而來，有較好的臨床數(shù)據(jù)。按照目前進(jìn)度，君實(shí)生物VV116可能率先實(shí)現(xiàn)國內(nèi)上市，先聲藥業(yè)的先諾欣緊隨其后。
兩種路徑的作用機(jī)制
而從作用機(jī)制上來區(qū)分，如今市面上的新冠口服藥物主要分為3CL抑制劑和RdRp抑制劑兩大種類，以及開拓藥業(yè)研發(fā)的AR拮抗劑。
主流的兩種藥物其實(shí)采用的都是常規(guī)的抗病毒路徑。主要通過靶點(diǎn)藥物，作用于相應(yīng)位點(diǎn)。
新冠病毒的RNA依賴性RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶及解旋酶等病毒蛋白酶是主要的抗病毒的靶點(diǎn)。
RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑是針對病毒生命周期的不同關(guān)鍵靶點(diǎn)而開發(fā)的藥物或候選藥物。
在這其中，由于輝瑞Paxlovid的成功，讓3CL抑制劑成為了如今新冠口服藥的主流路徑，大部分藥企也主要選擇這一研發(fā)方向。
新冠口服藥3CL蛋白酶抑制劑最新研究進(jìn)展（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials，醫(yī)藥魔方，西南證券整理）
作為另一主要路徑，RdRp抑制劑也具備自身的特性，那便是廣譜性與保守性。
醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，RdRp是對抗新冠病毒的前途靶點(diǎn)。從作用機(jī)制方面來看，RdRp是RNA病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，可以讓病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認(rèn)為是抗RNA病毒最有希望的靶點(diǎn)之一，新冠病毒也不例外。
與此同時(shí)，RdRp更加具備病毒的適用性。不僅針對新冠病毒不同毒株，即便是不同類型的RNA病毒，均能夠應(yīng)用。因此，RdRp抑制劑能夠更廣泛的應(yīng)用于抗病毒路徑，就比如RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的結(jié)構(gòu)，相似度為96%。
RdRp抑制劑生產(chǎn)廠家科興表示，RdRp靶點(diǎn)具有高保守性，可以應(yīng)對新冠病毒變異，阻止病毒復(fù)制，并對其他多種冠狀病毒具有廣譜性。3CL抑制劑的生產(chǎn)廠家則表示，3CL抑制劑的療效和安全性均優(yōu)于RdRp抑制劑。
新冠口服藥RdRp抑制劑最新研究進(jìn)展（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials，醫(yī)藥魔方，西南證券整理）
根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，3CL抑制劑的臨床效果也要優(yōu)于RdRp.，因此大部分生產(chǎn)廠家選擇了3CL抑制劑的研究路徑。
從本質(zhì)上來看，3CL與RdRp抑制劑都是醫(yī)學(xué)界抗病毒的主要路徑。不僅如此，兩種藥物都具有一定的研發(fā)基礎(chǔ)，就比如Paxlovid中的利托那韋片曾經(jīng)應(yīng)用于艾滋病治療，這也是如今新冠口服藥研發(fā)能夠加速的原因。
救命藥與商業(yè)化
隨著新冠口服藥的加速上市，藥企的商業(yè)化進(jìn)程也逐步加快。
國藥控股日前發(fā)布消息，2022年9月，默沙東與國藥集團(tuán)簽署合作框架協(xié)議，將莫諾拉韋在中國境內(nèi)的經(jīng)銷權(quán)和獨(dú)家進(jìn)口權(quán)授予國藥集團(tuán)。2022年11月，默沙東與國藥控股分銷中心有限公司就莫諾拉韋在中國的進(jìn)口和經(jīng)銷事宜簽署經(jīng)銷協(xié)議。
鹽野義新冠藥還未在國內(nèi)獲批上市，但是國內(nèi)的商業(yè)化已經(jīng)開始推進(jìn)。中國生物制藥2022年12月29日晚公告稱，旗下子公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司與平安鹽野義有限公司簽訂新型冠狀病毒感染治療藥物Ensitrelvir中國大陸地區(qū)的推廣協(xié)議，合作期限為5年。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ensitrelvir針對奧密克戎毒株典型的COVID-19五大癥狀具有明顯改善效果，抗病毒療效顯著，且安全性良好。
2022年6月8日，先聲藥業(yè)抗新冠藥物生產(chǎn)基地建設(shè)項(xiàng)目于南京江北新區(qū)新材料產(chǎn)業(yè)園正式開工。該項(xiàng)目計(jì)劃總投資16億元，年產(chǎn)值預(yù)計(jì)超過20億元，從立項(xiàng)到正式開工僅用時(shí)一個(gè)月。首期規(guī)劃中可生產(chǎn)抗新冠口服藥物原料藥年產(chǎn)100噸，供應(yīng)至少2000萬人份抗新冠口服藥物。
2022年6月5日晚，科興制藥公告稱，全資子公司深圳科興與信立泰及惠州信立泰簽署CDMO技術(shù)服務(wù)及委托生產(chǎn)協(xié)議，深圳科興委托信立泰及惠州信立泰開展SHEN26項(xiàng)目藥品CDMO技術(shù)服務(wù)（包括但不限于藥品注冊階段的技術(shù)轉(zhuǎn)移、臨床樣品生產(chǎn)等）及原料藥、制劑的委托加工。
雖然藥物研發(fā)還在“進(jìn)行時(shí)”，但新冠藥物的商業(yè)化進(jìn)程已經(jīng)同步推進(jìn)。這無疑也加劇了現(xiàn)在的競爭局面。
對于如今新冠口服藥市場的競爭態(tài)勢，CIC灼識(shí)咨詢經(jīng)理劉昕表示，未來新冠口服藥市場仍存在剩余的競爭空間。從短期來說，對于大部分國內(nèi)企業(yè)來說能否在短時(shí)間內(nèi)推出新的藥品并保證產(chǎn)量至關(guān)重要。從長期來說，隨著愈來愈多的企業(yè)加入到新冠藥物的研發(fā)工作，企業(yè)能否夠在價(jià)格上面取得優(yōu)勢會(huì)成為未來發(fā)展的關(guān)鍵?？偟膩碚f，從技術(shù)轉(zhuǎn)化和產(chǎn)研結(jié)合兩個(gè)方面來加強(qiáng)企業(yè)核心競爭力。