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出品丨虎嗅科技組

作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

題圖丨Mayo Clinic

當(dāng)你打開這篇文章、閱讀這句話的當(dāng)下，無關(guān)環(huán)境嘈雜還是靜默，軀體凝固抑或沸騰，你的免疫系統(tǒng)如同黑暗里的篝火，火苗跳動著在無聲的暗夜中發(fā)出自己的頻響——它在工作，緊羅密布。

想像你的身體是一座被捍衛(wèi)的城堡，第一層防御是物理屏障——皮膚，它們?nèi)缤叽蠛駥嵉某菈?，抵擋大量入侵者?/p>

進入內(nèi)部，自身免疫系統(tǒng)成為統(tǒng)領(lǐng)禁衛(wèi)軍的主角，他們的目標(biāo)不再囿于細(xì)菌和病毒，刺刀開始指向更為“高階”的敵人——腫瘤（癌癥）。

近日，海外公司Affimed公布了一項1/2期臨床試驗的積極數(shù)據(jù)，主要針對免疫系統(tǒng)中的同種異體自然殺傷（NK）細(xì)胞的聯(lián)用療法，將先天免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“拉到”一起，激活免疫細(xì)胞，促進殺死腫瘤，NK細(xì)胞因此具備自主鎖定腫瘤的能力。

此次公布的數(shù)據(jù)顯示，在以最高劑量水平治療的24例CD30陽性淋巴瘤患者中，該聯(lián)合療法的ORR高達100%，其中完全緩解率（CR）達到了70.8%。安全性方面，患者接受四個周期的治療時，治療的耐受性較好。

（注：ORR——客觀緩解率，通常腫瘤體積縮小達到30%并能維持4周以上的患者比例，即完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的比例之和。ORR越高說明使用該治療方法達到腫瘤縮小的患者越多。）

Affimed公司在研管道（節(jié)選）

這一結(jié)果是值得雀躍的，但雀躍背后，一些問題值得思考，人類先天免疫系統(tǒng)如何捍衛(wèi)自己的領(lǐng)地？Biotech公司在其基礎(chǔ)上，正在用哪些技術(shù)給人類健康帶來希冀？

鎖與匙

自然殺傷細(xì)胞療法，基于人類的自身免疫系統(tǒng)運轉(zhuǎn)原理而生。

人體有物理屏障和化學(xué)屏障。舉個例子，皮膚是最直觀的物理屏障，也是人體最大的器官，可以防止病原體的入侵。

皮膚的工作能力縱然出色，但病原體仍能見縫插針的進入人體，這時需要另一道物理屏障，例如纖毛，即上呼吸道中的細(xì)微毛發(fā)，能將潛在的有害物質(zhì)從肺部移除；而腸道屏障則阻止人體將害物質(zhì)吸收；排泄功能可以驅(qū)除病原體。

其中，先天性免疫系統(tǒng)是人體重要的化學(xué)屏障。在機體內(nèi)部，先天性免疫系統(tǒng)開始獨當(dāng)一面，它也被稱為“非專一性免疫系統(tǒng)”。他存在的原因能追述到基因承載的遺傳密碼中，主要提供一般性的保護，能摧毀任何進入人體的微生物，一視同仁，沒有獨一性。

如果病原體突破了物理和化學(xué)屏障，那么細(xì)胞防御就開始運作，吞噬細(xì)胞（一種特定類型的免疫細(xì)胞）等就像衛(wèi)兵一般在人體內(nèi)展開“巡邏”，以消滅入侵者。

這些細(xì)胞遍布于身體的各個組織，通過吞噬作用殺死病原體——“吃掉”入侵的微生物。當(dāng)捕獲入侵者時，就會啟動幾種殺傷機制來消滅病原體。

部分吞噬細(xì)胞具備區(qū)分健康細(xì)胞和潛在有害物質(zhì)的受體，能通過化學(xué)訊號傳輸?shù)阶钣杏玫奈恢?，甚至能在消滅入侵者后，對人體細(xì)胞組織進行清理和修復(fù)。

不止于吞噬細(xì)胞，人體免疫系統(tǒng)還包含其他幾種類型的細(xì)胞，淋巴細(xì)胞（通常稱為“白細(xì)胞”）承擔(dān)著大部分繁重的工作，它們可以分成多種類別，例如B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）。

自然殺傷細(xì)胞（NK）療法是一種靶向療法，通過引入特別的、適用于患者的自然殺傷細(xì)胞破壞腫瘤和癌細(xì)胞。這一療法能夠增強身體的自然免疫反應(yīng)，在直接消除癌細(xì)胞的同時，不會引發(fā)與其他臨床治療相關(guān)的副作用。

雖然每一種細(xì)胞都分工明確、兢兢業(yè)業(yè)，但它們也有疏漏的時候。

有幾種類型的癌細(xì)胞可以逃脫免疫系統(tǒng)的檢測，不受阻礙地生長。盡管自然殺傷細(xì)胞可以有效地中和目標(biāo)，但它們不像T細(xì)胞一樣，有“記住”目標(biāo)的能力。

通過將預(yù)先編程的自然殺傷細(xì)胞引入患者體內(nèi)，自然殺傷細(xì)胞療法可以彌補這一缺點。這些被增強的自然殺傷細(xì)胞可以立即識別以前未注意到的癌癥，并展開“攻擊”。

NK細(xì)胞的主要工作路徑示意圖丨圖源：Cells

這些被預(yù)先編程的自然殺傷細(xì)胞是為特定病例或患者量身定制，因此它們不會引發(fā)不良反應(yīng)，并可以根據(jù)需要適應(yīng)自然觸發(fā)及控制免疫反應(yīng)。

其中，上文提到的CD30陽性淋巴瘤是眾多淋巴瘤中的一種，屬于腫瘤壞死因子受體超家族的相對分子質(zhì)量為120×10^3的跨膜糖蛋白受體，最初發(fā)現(xiàn)于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），通過核因子-κB（NF-κB）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）等途徑參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使其在腫瘤細(xì)胞中具有多種抗細(xì)胞凋亡和促進存活的效應(yīng)。

讀起來可能有些晦澀，但簡單解釋就是正常的淋巴細(xì)胞發(fā)生突變，突變的標(biāo)志就是被稱為DC30的受體蛋白，一旦在健康的淋巴細(xì)胞中監(jiān)測到大量的DC30受體存在，則可能意味著癌變已經(jīng)在潛移默化中吞噬著健康。

它是一個標(biāo)記物，也能成為治療癌癥的一把鑰匙。

通過對NK細(xì)胞進行體外改造，把它變?yōu)橐话阎荒鼙惶囟ㄨ€匙打開的鎖，進入人體后，“配對”的意愿讓其如同擁有自動導(dǎo)航能力的巡洋艦，鎖定、出擊、瓦解一氣呵成，摧枯拉朽但又靜默無聲。

市場黑馬

需求誕生技術(shù)，技術(shù)創(chuàng)造市場。

目前，由于自然殺傷（NK）細(xì)胞療法新技術(shù)的發(fā)展和其自身所具備得高穩(wěn)定性等特征，讓中國成為自然殺傷細(xì)胞療法的發(fā)展主場，具體表現(xiàn)形式為，當(dāng)前所開展的臨床試驗研究數(shù)量最多的是中國，其次是美國。

截至2022年4月15日，全球管線中2756種細(xì)胞治療藥物處于研發(fā)狀態(tài)，同比2021年增長36%。其中CAR-T細(xì)胞療法1432種，其他細(xì)胞療法（樹突狀細(xì)胞、肝細(xì)胞、髓細(xì)胞等）422種， NK/NKT細(xì)胞283種， TCR-T細(xì)胞269種，新型T細(xì)胞計數(shù)192種，TILs 91種。

其中，自然殺傷（NK）療法是大軍中的一批黑馬。

在了解它之前，CAR-T（對免疫T淋巴細(xì)胞進行改造）療法是無法被忽視的里程碑事件之一。嵌合抗原受體 （CAR）T 細(xì)胞是一種迅速崛起的癌癥治療方法，在難治性淋巴惡性腫瘤中發(fā)揮了顯著的作用。

然而，它們的廣泛臨床應(yīng)用受到細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒副作用、自體CAR-T細(xì)胞的成本和治療時間以及異體CAR-T細(xì)胞相關(guān)的移植物抗宿主病 （GvHD)）風(fēng)險的限制。

由于來源的穩(wěn)定性和安全性，讓自然殺傷細(xì)胞 （NK）成為CAR-T后的又一個具有廣闊前景的細(xì)胞免疫療法。

自然殺傷細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中抵抗病原體和癌細(xì)胞的第一道防線。通過產(chǎn)生細(xì)胞因子并介導(dǎo)細(xì)胞毒性，且不需要事先致敏，同時與其他免疫細(xì)胞相互作用并激活其他免疫細(xì)胞發(fā)揮功能。

用于免疫治療的自然殺傷細(xì)胞來源廣泛，如擴增的自體或異體的外周血、臍帶血、造血干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞以及NK細(xì)胞系等。通過NK細(xì)胞表達CAR的基因在許多臨床前研究和臨床試驗中都展現(xiàn)了可喜的療效。

跨國藥企中，只有賽諾菲、吉利德以及百時美施貴寶對這一細(xì)分賽道作出了反應(yīng)。

吉利德子公司Kite與oNKo-innate開始了為期三年的NK細(xì)胞癌癥免疫治療研究合作，百時美施貴寶通過收購新基獲得了衍生公司Celularity的NK細(xì)胞療法（編號為：CYNK-001）。而CAR-NK療法只有Fate Therapeutis、Nkarta、Nantwest 等寥寥幾家公司開始推動進一步研發(fā)。

與跨國公司的慢節(jié)奏不同，中國的NK細(xì)胞療法在科研領(lǐng)域捷報頻傳。

其中，今年7月，一篇發(fā)表在《Journal of Modern Oncology》雜志上關(guān)于自然殺傷細(xì)胞治療肝癌的前瞻性研究中，來自暨南大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究所的醫(yī)學(xué)者們對2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細(xì)胞免疫治療，經(jīng)自然殺傷細(xì)胞免疫治療后結(jié)果令人驚喜，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為71.4%；治療前后，患者均無不良反應(yīng)出現(xiàn)，充分說明了NK細(xì)胞免疫療法的安全性、有效性。

雖然，近年來基于自然殺傷細(xì)胞的免疫療法取得了不少突破，但大多候選藥物仍處于較為早期的階段。不能否認(rèn)的是，每一個臨床試驗進展組成了無數(shù)個一小步，在治療癌癥的路上。