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詹士 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI

阿茲海默癥作為老年人常見病，其關(guān)鍵致病基因載脂蛋白E4（APOE4）已被確定多年——

但它如何導(dǎo)致患者記憶力減退，很長時間沒弄明白。

最近發(fā)布在Nature上一篇文章，揭開了其中答案。

該成果來自麻省理工的研究團(tuán)隊，他們發(fā)現(xiàn)：

據(jù)團(tuán)隊介紹，這項發(fā)現(xiàn)為治療及藥物研發(fā)指出更明確的方向。

目前，該成果已被多家科學(xué)媒體以及紐約時報、Forbes等機構(gòu)報道，推特上，也有不少人轉(zhuǎn)發(fā)點贊：

具體研究怎么說的？往下看。

APOE4基因是如何起效的？

開頭提及，載脂蛋白E4（APOE4）是阿茲海默癥最強遺傳風(fēng)險，科學(xué)家此前已確定其中關(guān)聯(lián)。

如果從父母繼承一個APOE4，患病風(fēng)險將增加2-3倍，如繼承兩個APOE4，風(fēng)險將提升到8-12倍。若其同位基因為APOE3、APOE2，則不增加阿茲海默癥患病風(fēng)險。

△圖源：Alzheimer’s Disease

此次，研究團(tuán)隊希望找出APOE4如何發(fā)揮作用。

他們先找到32名逝者樣本進(jìn)行解剖，其中，有人不帶APOE4（同位基因為APOE3），有人攜帶一或兩份APOE4。

通過觀察分析前額葉皮層成分及內(nèi)部情況，他們發(fā)現(xiàn)，雙份APOE4基因攜帶者（左圖紫色），大腦認(rèn)知區(qū)域膽固醇含量明顯高過不攜帶APOE4個體（左圖藍(lán)色）。

與之相應(yīng)，下方右側(cè)的e圖中，APOE4樣本染色膽固醇綠色沉積也更明顯：

由此，他們認(rèn)為APOE4攜帶者大腦認(rèn)知區(qū)域傾向于囤積膽固醇，進(jìn)一步，科研團(tuán)隊認(rèn)為，膽固醇沉積影響了髓鞘形成。

所謂髓鞘，是神經(jīng)細(xì)胞軸突外的一層膜，在神經(jīng)元電活動中，負(fù)責(zé)起絕緣作用。此前已有研究顯示，髓鞘形成出現(xiàn)問題是阿茲海默癥的致病關(guān)鍵。

在下圖中，髓鞘為黃色部分外層：

△圖源：wiki

科研團(tuán)隊選取了6月齡的小鼠，一部分特定位置基因被替換為APOE4，另一部分為APOE3，觀察他們大腦相關(guān)區(qū)域。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APOE4樣本的髓鞘質(zhì)含量不低（中間圖表），但帶髓鞘的神經(jīng)軸突數(shù)量（最右圖表）明顯少于對照組。

研究者認(rèn)為，是膽固醇類物質(zhì)失調(diào)，影響了髓鞘化過程。于是，他們針對帶有APOE4的小鼠，在其皮下注射藥物——環(huán)糊精，以刺激膽固醇轉(zhuǎn)運。

所得結(jié)果如下，上方樣本為未注射藥物APOE4小鼠，下方注射過環(huán)糊精（CD），可明顯看出，下方樣本神經(jīng)軸突圖像更接近于健康正常態(tài)：

此外，科研者還讓小鼠進(jìn)行了智力測試——將它們放入迷宮，統(tǒng)計找到出口時間，連續(xù)進(jìn)行4天，以判斷其認(rèn)知記憶能力。

可明顯看出，注射環(huán)糊精，進(jìn)行了膽固醇轉(zhuǎn)運的APOE4小鼠（橙色）對比未注射樣本（紅色），完成任務(wù)所需平均時長逐天下降，這也說明其認(rèn)知記憶能力有所提升。

值得一提的是，科研者也指出，環(huán)糊精類藥物僅是消耗了膽固醇，可能不是糾正大腦脂質(zhì)失衡的理想選擇，后續(xù)，他們還將做更多探索嘗試。

團(tuán)隊介紹

了解一下此次研究團(tuán)隊的成員。

做出同等貢獻(xiàn)的主要作者有Joel W. Blanchard、Leyla Anne Akay、Jose Davila-Velderrain、Djuna von Maydell。

他們大多來自美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院及麻省理工。

此次研究中，指導(dǎo)老師為MIT的Li-Huei Tsai，她是一位美籍華裔神經(jīng)科學(xué)家，一直專注于阿茲海默癥相關(guān)課題研究。

此外，計算機科學(xué)教授Manolis Kellis提供了計算生物學(xué)方面的支持。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2
[2]https://bigthink.com/health/alzheimers-risk-gene/
[3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w